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他分析了干细胞技术在眼科疾病治疗中的应用,

文章作者:巴黎人-智能硬件 上传时间:2019-10-06

(生命科学学院 连欣荣)

新闻网讯(通讯员杨雪)8月30日,国际著名学术期刊Cell Research(《细胞研究》,IF=14.812),在线发表了武汉大学生命科学学院宋保亮研究组和上海复旦大学附属中山医院颜彦研究组的合作研究论文,首次证实CRISPR/Cas9基因治疗策略可用于治疗人类的显性遗传心脏病。

1.Roux I, Safieddine S, Nouvian R, Grati M, Simmler M-C, Bahloul A, Perfettini I, Le Gall M, Rostaing P, Hamard G et al Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse. Cell 127: 277 – 289

Elvir Becirovic 教授介绍了由剪接突变引起的视网膜疾病的治疗方法,分别从基因组水平纠正和mRNA水平纠正(例如剪接体介导的mRNA反式剪接或反义寡核苷酸)展开讨论,并评估了这两种技术的修复效率。 Stylianos Michalakis教授结合自己的研究对遗传性视网膜疾病的基因治疗作了相关报告,介绍了两种针对视杆细胞受体突变相关性视网膜色素瘤的治疗方法。他的研究表明这两种基于AAV载体的治疗方法在临床前疾病模型中具有显著的疗效,将为未来临床转化铺平道路。 徐国彤教授的报告针对不同亚群或是EPO基因修饰的间充质干细胞治疗年龄相关性视网膜变性、糖尿病视网膜病变这两种发达国家和地区的重要致盲眼病展开,他表示,如果进一步把间充质干细胞亚群与EPO基因修饰结合,可望使其治疗视网膜疾病的效果进一步提高。 范国平教授的报告显示,近年分子遗传学、基因组学和干细胞生物学的迅猛发展介导了眼睛疾病诊断和治疗方法的很多新突破。他分析了干细胞技术在眼科疾病治疗中的应用,预测在不久的将来在眼科研究领域,通过应用干细胞和基因组学技术,许多严重眼部疾病的诊断和治疗将取得重大突破。 论坛组委会和执委会联席主席、生命科学与技术学院院长高绍荣教授致闭幕辞,对各位专家精彩的学术报告致以感谢。

5月6日下午,加拿大皇家科学院院士、美国科学院院士Dennis R.Salahub应邀来我校讲学。Dennis R.Salahub院士在生物西楼206会议室作了一场主题为“密度泛函理论与反应模型构造”的学术报告。生命科学学院相关领导、教师代表、研究生、本科生等100余人聆听了此次报告会。报告会由生命科学学院副院长李景原主持。

学术报告结束后,袁慧君对在场教师的提出的问题进行了耐心详细的解答。

据介绍,PRKAG2心脏综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,由编码AMPK蛋白激酶2亚基的PRKAG2基因缺陷所致,主要特点为心肌糖原贮积、心肌肥厚、心室预激和进展性传导系统疾病,该病易诱发心源性猝死。心肌细胞的不断病变最终发展为心脏衰竭,并需要进行心脏移植。

在这个研究中,Sebastian Kuegler和Ellen Reisinger构建了两种腺相关病毒,每种都含有一半的耳铁蛋白cDNA。将这些双AAV2/6半载体共同注射到6-7天龄的耳铁蛋白敲除小鼠的耳蜗中后,高达50%的IHCs中表达了全长耳铁蛋白。Otof/IHCs的双AAV转导可完全恢复快速胞吐,而去甲肾上腺素腺泡的补给可达到野生型水平的35-50%。声点击诱发听觉脑干反应阈值为40-60分贝。由此,他们认为双AAV载体介导的基因转染可能适合于治疗由OTOF等大基因突变引起的耳聋。

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李建新教授从多孔电催化膜及膜反应器基本情况、面向难降解工业废水的电催化膜及反应器和面向有机电化学合成的电催化膜及反应器三个方面,作了题为“面向工业废水处理及有机电化学合成的多孔电催化膜及膜反应器”的学术报告。李教授系统介绍了膜科学与技术、膜技术应用领域、高性能多通道中空纤维膜制备、复合膜及膜色谱法锂同位素分离、膜过程及集成技术等领域的研究进展,特别是面向工业废水及有机电化学合成的纳米负载多孔电催化膜及膜反应器领域的最新科研成就。

袁慧君首先简单阐述了什么是利综合征、利综合征的致病原因。袁慧君结合研究进程详细讲述了转基因小鼠的实验内容,由于T8993G ATP6突变导致小鼠患利综合征,再将患病小鼠的mito-targeted AAV注射到正常小鼠体内则产生转基因小鼠。通过大量相关实验,袁慧君得出结论,一通过静脉注射mito-targeted AAV9可显著改善利氏综合征小鼠的变异;二带有野生型ATP6基因治疗的Mito-Targeted AAV9可能是治疗突变患者的有效方法。

研究人员从患病的家系中检测到AMPK2的H530R突变,并构建了表达该突变基因的转基因小鼠和基因敲入小鼠模型。两种小鼠模型均成功再现了病人的主要病理特征,从而首次证实该突变导致PRKAG2心脏综合征的发生。研究人员将基因编辑工具CRISPR/Cas9装载在安全高效的AAV9中并递送到小鼠心脏表达,实现特异性地编辑突变的等位基因,并显著逆转该心脏病的主要指标,首次证实CRISPR/Cas9基因治疗策略可用于治疗人类的显性遗传心脏病。

重组腺相关病毒是治疗听力损伤的安全而有前途的基因治疗工具。在动物模型中,产前注射AAV到发育中的耳囊或产后耳蜗注射已被证明能有效地转导IHC。然而,大约AAV大约4.7-5kb,只有有限的载货能力,大编码序列,如6kb长的耳铁蛋白cDNA就很难转运。如果裂解AAV载体,使每个AAV载体都含有一个被转基因的片段,就可以绕过这个问题。Duan D等人这项技术利用了AAV基因组通过末端连接其反向末端重复序列形成尾对头连接体的内在能力。在“反式剪接”策略中,通过将人工剪接供体和受体位点引入各自的半载体中,在转录后剪接ITR。在“重叠”裂解AAV策略中,大转基因的重组也可以通过位于第一AAV半载体3’端和第二AAV半载体5’端的重叠序列的同源重组来介导。靶细胞核中全长表达盒的正确重组导致全长mRNA和蛋白的产生。迄今为止,双AAV载体和三AAV载体已证明在光感受器和肌肉细胞中有效,但尚未建立用于IHC。

3月26日下午,“2018年国际基因与细胞治疗论坛”在我校医学大楼报告厅召开,来自德国慕尼黑大学的德国科学院院士Martin Biel教授、Elvir Becirovic教授、Stylianos Michalakis教授以及我校徐国彤教授、范国平教授出席并分别作了精彩的学术报告,从基础研究到临床转化,展示了基因与细胞治疗领域的未来发展前景。 论坛组委会主席、我校裴钢院士致开幕辞,他对来自德国慕尼黑大学的三位学者表示欢迎,对生命医学领域的青年学子们寄予殷切期望,希望他们刻苦钻研、不断创新,将来造福国家和全人类。论坛执委会联席主席、我校生命科学与技术学院陆建峰教授主持会议。本次论坛吸引了我校师生以及相关领域学者200余人与会聆听。 Martin Biel教授就CNGA3关联的全色盲的基因治疗等研究工作作了报告,介绍了全色盲疾病以及相关致病基因的鉴定,开发重组AAV载体介导的基因疗法,并在小鼠和非人灵长类动物模型上展开治疗,目前已进行临床I / II期试验,初步临床数据显示病人病情得到有效改善。

5月6日下午,我校化学系84届校友、上海凯众材料科技股份有限公司董事长、春秋书院和随手公益上海发起人杨颖韬先生应邀来我校作了一场题为“享受工作、顺便成功”报告会。报告会由化学化工学院党委副书记王毅老师主持,化学化工学院师生共200余人聆听了此次报告会。

9月28日下午,应我校邀请,迈阿密大学米勒医学院教授袁慧君在生物西楼206会议室作了一场以“Mito-targeted AAV9-ATP6 reverses paralysis in mice”为题的学术报告。生命科学学院相关教师130余人参加本次学术报告。

(编辑:肖珊)

在Sebastian Kuegler和Ellen Reisinger所构建的双AAV系统中耳铁蛋白双-50 AAV-TS和50 AAV-Hyb半载体均含有人β-肌动蛋白启动子、巨细胞病毒增强子、eGFP、诱导核糖体跳跃的P2A肽序列,以及耳铁蛋白编码序列的前半部分以及3’端的剪接供体序列。双-30 AAV-TS和30 AAV-Hyb半载体包含5’端的剪接受体序列,和耳铁蛋白CDS的后半部分,以及土拨鼠肝炎病毒转录后调节元件和牛生长激素多腺苷酸化序列。双-50 AAV-Hyb和30 AAV-Hyb半载体还包含从SD下游和SA位点上游的F1噬菌体衍生的高度重组序列。将小鼠耳铁蛋白cDNA在外显子21到外显子22的结合部位分成两半,每半包含三个耳铁蛋白C2结构域(C2A-C2C在5’端AAV半载体,C2D-C2F在3’端AAV半载体上)。为了区分耳铁蛋白双AAV cDNA和野生型cDNA,在SA位点下游的耳铁蛋白CDS中引入沉默点突变,产生人工限制位点(AccIII;TCCGGA)。

(生命科学学院 冯媛媛)

论文题为Genome editing with CRISPR/Cas9 in postnatal mice corrects PRKAG2 cardiac syndrome(《CRISPR/Cas9基因编辑在出生后小鼠中治疗PRKAG2心肌肥大综合征》),使用腺病毒相关病毒9(AAV9)递送的CRISPR/Cas9在小鼠模型上成功治疗PRKAG2心脏综合征。

DFNB9型耳聋是由OTOF基因编码耳铁蛋白突变引起的。传入听觉内毛细胞的正常听觉和突触传递需要耳铁蛋白,耳铁蛋白在IHC胞吐和囊泡补给中起着重要作用,并且参与囊泡的重建和内吞。OTOF基因突变导致严重的先天性非综合征常染色体隐性耳聋。迄今为止,在OTOF基因中已经鉴定出1000多个致病突变,影响2.3-10%来自不同种族的遗传性非综合征性听力损失患者。鉴于这些患者的内耳形态正常,基因治疗可能优于人工耳蜗植入,在出生后将野生型耳铁蛋白的cDNA转移到内耳可能可以改善这种听力损失。但是由于OTOF基因的大小较大,目前还没有能高效率地通过腺病毒、慢病毒或semliki森林病毒进行电转或病毒感染的方法将cDNA转导到出生后内耳的方法,因此很难进行治疗。

会后,3位专家分别同与会师生进行了现场互动交流,对提出的问题给予了详细科学的解答。3位专家的学术报告高屋建瓴,紧扣国际学术前沿动态,在与会的师生中引起了强烈的反响和共鸣,使大家受益匪浅。

A. CRISPR/Cas9作用示意图。B. AAV9-CRISPR注射后的H530R突变小鼠心脏大小恢复正常。

A dual-AAV approach restores fast exocytosis and partially rescues auditory function in deaf otoferlin knock-out mice.

(生命科学学院 冯媛媛)

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5月6日下午,我校化学系81届研究生校友、上海交通大学生命科学技术学院教授、博士生导师魏冬青应邀来我校讲学。魏教授在生物西楼206会议室作了一场主题为“膜蛋白和计算机辅助药物设计”的学术报告。生命科学学院相关领导、教师代表、研究生、本科生等100余人聆听了此次报告会。报告会由生命科学学院副院长李景原主持。

谢畅博士、张亚平医生和宋璐博士为该论文的共同第一作者,宋保亮教授和颜彦教授为共同通讯作者。该工作得到了国家科技部、国家自然科学基金和中国博士后科学基金的支持。

这个研究通过将耳铁蛋白cDNA分成两半并包装成两株病毒,克服了适合于听觉毛细胞转导的腺相关病毒的载货限制。将两种病毒共同注射到耳蜗内可导致内毛细胞的共同转导和全长mRNA和蛋白的重组和表达。尽管从两个AAV半载体中重新评估全长转基因的效率较低,但是耳铁蛋白水平达到了野生型水平的30%。通过治疗性再引入的耳铁蛋白,快速内毛细胞胞胞吐完全恢复,连续囊泡补充部分恢复。在分裂AAV耳铁蛋白治疗后,重度耳聋小鼠的听功能得到部分恢复。

化学化工学院举办“享受工作、顺便成功”报告会

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