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膀胱嗜铬细胞瘤的发生原因可能与膀胱内残存嗜

文章作者:巴黎人-通信科技 上传时间:2019-12-12

一 概述起源于膀胱壁副交感神经节组织的神经内分泌肿瘤,为膀胱非上皮性肿瘤。因这类细胞可被铬盐染色,既往又被称为膀胱嗜铬细胞瘤。2004年WHO的《内分泌器官肿瘤病理学和遗传学》内分泌肿瘤分类中将起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤定义为嗜铬细胞瘤;而将起源于肾上腺外交感神经和副交感神经节组织的肿瘤统归为肾上腺外副神经节瘤,并按解剖部位加以命名。膀胱副神经节瘤罕见,在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者总数中的比例<1%,在所有膀胱肿瘤患者总数中的比例占0.05%~0.06%。1953年Zimmerman首次报道膀胱副神经瘤,文献报道的绝大多数膀胱副神经瘤为良性,13%~19%为恶性。肿瘤多为单发,18%左右为多发。二 病因膀胱副神经瘤的病因尚不清楚。三 临床表现发病年龄可见于各年龄,高发年龄约为40岁左右。女性发病率高于男性,男:女为1:3。80%以上膀胱副神经瘤有内分泌功能。典型临床表现是膀胱胀满时或排尿过程中出现阵发性高血压症状,如头痛、头晕、心悸、面色苍白、出汗等,甚至晕厥。排尿后症状逐渐缓解。其他临床表现还包括无痛性血尿,多为间歇性、肉眼全程血尿女性患者可伴月经续不净。部分患者可无任何症状,仅是在健康体检时超声检查发现。四 检查检查方法包括定位诊断和定性诊断二部分。影像学检查结合膀胱镜检查是定位诊断主要方法,结合临床表现及实验室检查可以初步判定是否具有内分泌功能。膀胱副神经节瘤的CT平扫多表现为肿瘤实体部分为中等密度软组织,中央有不规则的低密度区,其内可见高密度出血灶及斑点状钙化。增强扫描肿瘤实体部分增强明显,而中央坏死区无增强。MRI表现为在T1WI上呈低信号,常不均匀。在T2WI上呈高信号,其中央区常因坏死、囊变而呈更高信号。增强后,瘤体强化显著,肿瘤中央区无明显强化。但有时少数病例强化不明显,这与病理上脂肪含量较高有关。膀胱镜检查约80%左右可见局部膀胱黏膜下向腔内突出,呈基底广的半球状肿物,表面黏膜完整。临床上主要通过测定血浆或尿中儿茶酚胺及其代谢产物进行定性诊断,包括血浆儿茶酚胺测定、尿儿茶酚胺测定、24小时尿中香草基扁桃酸测定、血浆游离甲氧基肾上腺素测定、24小时尿分馏的甲氧基肾上腺素等检测。五 诊断除病史及体检外,须做尿常规、尿培养、血清肌酐、尿素氮测定和静脉尿路造影。最常用儿茶酚胺的代谢检查来侧VMA,如有异常,应考虑嗜铬细胞瘤,最主要的定位检查是腹部超声和CT检查。六 治疗对膀胱副神经节瘤患者的治疗以手术为主,多采用膀胱部分切除术,如肿瘤位于三角区或范围广泛及浸润邻近组织时可行全膀胱切除术。为避免或防止手术中可能会出现血压的剧烈波动,术前应用肾上腺素能受体阻滞药如酚苄明充分准备,扩充血容量,改善心功能。

本病的临床表现个体差异甚大:从无症状和体征至突然发生恶性高血压、心衰或脑出血等。PHEO呈“约10%规则”,即大约10%在肾上腺外,10%呈恶性,10%为家族性,10%出现于儿童,10%瘤体在双侧,10%为多发性。临床症状及体征与儿茶酚胺分泌过量有关,即所谓“6H表现”:hypertension,headache,heart consciousness,hypermetabolism,hyperglycemia,hyperhidrosis。其常见症状和体征如下:

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膀胱嗜铬细胞瘤的诊断较为容易,除典型症状外,膀胱镜检查是定位诊断的依据。检查时,血压可能上升,预先应有预防措施。

文献综述及专家点评:

1.定性诊断 嗜铬细胞瘤的诊断是建立在血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定的基础上的。但因为嗜铬细胞瘤在高血压患者中的发病率并不高,不可能对每一位高血压患者均进行筛查,而且有些嗜铬细胞瘤患者没有高血压。如有以下情况则应进行诊断性检查:有类似嗜铬细胞瘤的典型的发作性症状,而且伴有高血压;高血压对常规降压药反应不好;恶性高血压或急进性高血压(视网膜渗出性改变或伴有视盘水肿);服用降压药引起高血压发作,尤其是在应用β受体阻滞剂后;在运动、手术诱导麻醉、插管、牵拉腹部脏器、分娩或应用造影剂时引起发作性高血压;家族成员有嗜铬细胞瘤或有家族性MEN;血压变化很大(如高血压-低血压交替);自发性的体位性低血压;影像学检查发现肾上腺意外瘤。

液相色谱-三重四极杆串联质谱联用技术被用于血浆中儿茶酚胺及其代谢产物的定量检测。由于甲氧基肾上腺素在血浆中的浓度水平极低,以及血浆样本基质的复杂性,在检测之前需要对血浆样本中的甲氧基肾上腺素进行提取和富集。固相萃取的前处理方法被广泛应用于血浆样本的前处理,对于甲氧基肾上腺素的提取和富集多采用亲水亲酯平衡柱、弱阳离子交换柱和混合模式的强离子交换柱。经过固相萃取提取和分离后的样本,再利用液相色谱的分离以及串联质谱多离子反应监测扫描模式定量分析,其对于血浆中甲氧基肾上腺素的定量下限可达0.1 nmol/L。同位素内标法的使用可降低或避免质谱检测时基质引起的增强或抑制效应。经方法学考察后的方法液相色谱-串联质谱检测方法可满足临床检测的需求,提高诊断的灵敏度和特异性。

膀胱嗜铬细胞瘤的发生原因可能与膀胱内残存嗜铬组织有关。肿瘤呈结节状或息肉状,质地偏硬,与正常膀胱组织有明显界限,但邻近膀胱肌层大都被破坏,肿瘤表面黏膜可有溃疡。肿瘤切面均质,褐色或黄褐色。瘤细胞呈多边形或梭形,胞浆颗粒较多,易被铬盐染色,细胞群呈小叶状、条束状或小巢状。

甲状旁腺功能亢进

CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的,其相关的肾上腺素能受体分为α、β及DA受体,各自又分为α1α2、β1β2及DAC1 DAC2受体。各种受体受刺激时的生理反应。

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膀胱上皮性肿瘤:血尿明显,一般均以向腔内凸入生长为主或呈膀胱壁的弥漫浸润增厚。活组织检查可以明确诊断。

33岁男性患者因“心前区不适、头痛6个月”入院。已知患者哥哥有家族倾向的“双侧肾上腺嗜铬细胞瘤”,再结合患者腹部B超“双侧肾上腺低回声占位病变”诊断为多发性内分泌肿瘤,手术后进一步确诊为MEN-Ⅱa型。此病的临床表现有哪些?依靠基因诊断是否靠谱?如何治疗和预后?详见以下病例——

1.在对高血压患者的诊断治疗中要高度警惕该病的可能性,应掌握其临床特点才可做到早期诊断,尽量减少漏诊和误诊。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的神经内分泌肿瘤,其主要的分泌产物为儿茶酚胺,包括去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺。过量的儿茶酚胺会导致持续性或间断性的严重高血压,典型症状为头痛、出汗、心动过速,并造成心、脑、肾等严重并发症。通常,当高血压与三联征同时出现时提示为儿茶酚胺释放性肿瘤。然而,神经内分泌肿瘤通常发展缓慢,很多人早期没有症状,直到肿瘤已经转移到患者身体的其他部位才被诊断出来,所以早期诊断对于神经内分泌肿瘤的治疗和预后具有重要意义。

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  1. 诊断

4.绝经综合征 处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状,如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等,类似于嗜铬细胞瘤发作,通过了解月经史,进行性激素及CA的测定可有助于鉴别。

血浆中甲氧基肾上腺素定量检测方法中,最常用的是高效液相色谱和电化学检测联用法,但其检测灵敏度较低,无法满足临床检测需求。此外,高效液相色谱和电化学检测联用法所需的血浆样本量较大,样本前处理所需的时间长,为了在实现目标分析物所需的检测灵敏度往往需要很长时间的色谱分离,共洗脱的干扰组分对结果的准确度存在很大影响。基于免疫的检测方法能够检测血浆中变肾上腺素的含量,由于交叉反应和非特异性的结合会导致检测准确度低,且不同的免疫测试的结果可能不统一。随着技术的发展,以色谱作为分离手段、三重四极杆串联质谱作为检测手段的色谱-质谱联用技术成为定量检测生物样品中痕量目标分析物的强有力的手段。

尿内儿茶酚胺(catecholamine,CA)及其代谢产物(3-甲氧基-4-羟基苦杏仁酸VMA)测定有助于定性诊断,但非发作期阳性率低。酚妥拉明抑制试验阳性为重要的诊断依据。

MEN-Ⅰ型,又称Wermer综合征,包括垂体、甲状旁腺和胰腺的肿瘤。

有报道可采用可乐宁(clonidine)进行抑制试验。口服可乐宁后,非嗜铬细胞瘤高血压患者的血儿茶酚胺被抑制而下降;而嗜铬细胞瘤病人的肿瘤自主性儿茶酚胺的分泌释放不能被抑制,故血儿茶酚胺水平无改变。

目前临床诊断嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的方法主要包括生化检测、影像学检测和遗传测试等。在大多数情况下,需要适当的生化检测结合临床病史的评估或影像学定位来提供足够的诊断证据。生化检测由于其简单、快速和价廉的特点,最适用于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤筛查和排除。过去,尿液和血液中儿茶酚胺的测定是评价神经节瘤的主要生化方法,由于儿茶酚胺是间断分泌的,这种诊断方法并不准确。儿茶酚胺在体内会不断地转变成为甲氧基肾上腺素,后者的分泌不依赖于体内多变的儿茶酚胺,因此,血浆或尿液中甲氧基肾上腺素(包括变肾上腺素和去甲变肾上腺素)的测定已成为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断的首选生化检测。对尿液样本进行检测需要收集24小时的样本,在实际临床检测中对患者来说很不方便,因此血浆中的甲氧基肾上腺素的检测更适用于临床。

2.膀胱镜检查 阳性率80%左右,可见局部膀胱黏膜向腔内突出,呈基底广的半球状,表面光整、充血潮红,由于嗜铬细胞瘤位于膀胱壁内,故仅作黏膜活检阳性率低且易出血。

图30-2 肾上腺CT

如注射酚妥拉明后2~3min内血压较用药前降低35/25mmHg以上且持续3~5min或更长,则为阳性,高度提示嗜铬细胞瘤的可能。若同时测定血CA改变,如与血压改变一致,则更有利于诊断的确立。

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1.B超、CT或MRI 能确定肿瘤大小及是否有转移灶。CT是异位嗜铬细胞瘤定位诊断中实用价值较大的影像学手段。

CT:1999年CT:双肾上腺区结节影。2004年CT:双侧肾上腺区均可见类圆形占位,右侧大小约5cm×6cm,左侧大小约3cm×4cm,增强后不均匀强化。

2.药理试验 分为激发和抑制试验:

发病原因

腹部B超:双侧肾上腺低回声占位病变。甲状腺超声:结节样占位病变。

2.生化改变

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MEN-Ⅱ型主要依靠手术治疗。如发现有嗜铬细胞瘤,应先行肾上腺手术,否则其他手术可诱发致死性的严重高血压发作。术前需进行α受体阻滞剂准备。MEN-Ⅱ型中的嗜铬细胞瘤多为双侧病变且多为良性,故可只行嗜铬细胞瘤切除,尽量保留正常的肾上腺组织。近来,腹腔镜手术以其微创优势而得到迅猛发展,已经被用于嗜铬细胞瘤的切除,包括双侧切除及部分切除。术中的血流动力学变化及并发症与开放手术没有明显差异。

2.脑血管并发症 脑卒中、暂时性脑缺血发作、高血压脑病、精神失常。

3.131I-MIBG(131I-间位碘代苄胍)显像 可以特异性定位,嗜铬细胞瘤的活性愈高,浓集131I-MIBG愈多。131I-MIBG诊断膀胱嗜铬细胞瘤敏感性高于B超、CT,已被广泛应用。

多发性内分泌肿瘤

心脏:大量儿茶酚胺可致儿茶酚胺性心脏病,可出现心律失常如期前收缩、阵发性心动过速、心室颤动。部分病例可致心肌退行性变、坏死、炎性改变等心肌损害,而发生心衰。长期、持续的高血压可致左心室肥厚、心脏扩大和心力衰竭。

膀胱嗜铬细胞瘤的典型临床表现为高血压、血尿和糖尿。高血压可为持续性或发作性,其特点是膀胱胀满时出现阵发性高血压,脉搏加快,面色苍白,头痛、出汗等,排尿过程中症状达到高峰,可发生晕厥,排尿后症状逐渐缓解。血尿多为无痛性、间歇性肉眼血尿。无内分泌功能的膀胱嗜铬细胞瘤除局部病变外可无任何症状。

双侧甲状腺髓样癌

腔静脉分段取血定位检查,对嗜铬细胞瘤定位,尤其对体积小的肿瘤、异位肿瘤或其他检查未能定位的肿瘤,有较高的价值,可给CT扫描提供一定的参考。

膀胱嗜铬细胞瘤多局限于膀胱壁或仅向壁外生长,良性与恶性的鉴别不是依靠生物学指标或细胞学特征,而应将肿瘤浸润包膜或邻近组织、肌层血管内有瘤栓或膀胱外非嗜铬组织有转移灶作为诊断恶性嗜铬细胞瘤的依据。

一般情况:体温:37.5℃,心率:80次/分,血压:135/90mmHg,呼吸25次/分,瘦长体形,肢体末梢偏冷,余未见异常。

①酚妥拉明试验:酚妥拉明为短效的α-肾上腺素能受体阻断剂,可用以判断高血压是否因高水平CA所致。

嗜铬细胞瘤的病因与其他肿瘤一样尚不清楚,但有几种特殊情况可能与嗜铬细胞瘤的病因有关。胚胎早期交感神经元细胞起源于神经嵴和神经管,是交感神经母细胞和嗜铬母细胞的共同前体,多数嗜铬母细胞移行至胚胎肾上腺皮质内,形成胚胎肾上腺髓质。另一部分嗜铬母细胞随交感神经母细胞移行至椎旁或主动脉前交感神经节,形成肾上腺外嗜铬细胞。肾上腺外嗜铬细胞在胚胎9~11周时即发育成熟,比肾上腺髓质嗜铬细胞成熟还早。出生后肾上腺髓质嗜铬细胞发育成熟的同时,肾上腺外的嗜铬细胞退化并逐渐消失。所以在胚胎时期分布多处的嗜铬细胞,到成熟期只有肾上腺髓质细胞还能保留下来。在某种特殊情况下,这些同源的神经外胚层细胞可以发生相应的肿瘤。

奥曲肽显像:静脉注射示踪剂后1小时、4小时行全身及局部TCT+ECT融合显像,可见:右侧两个及左侧一个肾上腺多发增高区,为生长抑素高表达之病变。全身核素骨扫描:未见异常。

1.肾上腺CT扫描 为首选。做CT检查时,由于体位改变或注射静脉造影剂可诱发高血压发作,应先用α-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压,并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需。

发病机制

  1. 临床表现

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%~90%,且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁,少数位于肾门、肝门、膀胱、直肠后等特殊部位。多良性,恶性者占10%。与大部分肿瘤一样,散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。有报道在多发性内分泌腺瘤病(MEN-2A,MEN-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失,也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系(germ-line)突变,MEN2A表现为RET10号外显子的突变,此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基,从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体,而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变,该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关。从而导致易感人群发病。von Hippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤,基因损害存在于3p25~26的VHL基因,突变多种多样,3个外显子(1,2,3号外显子)均可发生突变,可表现为无义突变、错义突变、移码突变或缺失突变等,嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时,细胞生长失去控制而形成肿瘤。VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况,而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关。在多发性神经纤维瘤中,嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关,其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变。此基因也是一个肿瘤抑制基因,其失去表达后,可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。

  1. 遗传学特点

3、原因不明的休克;高、低血压反复交替发作;阵发性心律失常;体位改变或排大、小便时诱使血压明显增高;

MEN-Ⅲ型,甲状旁腺瘤和乳头状甲状腺癌。

肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲。肾上腺素,但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素。在嗜铬细胞瘤早期,多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸的排泄常正常,如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加,多提示恶性的可能性较大。

口服酚苄明30mg/d,进行术前准备3周,体重增加约2公斤,有明显鼻塞症状,肢体末梢变暖。血压及心率稳定。于2004年12月9日行全麻下经腹膜后入路腹腔镜双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术,术中切除右侧肾上腺肿瘤4枚,左侧肿瘤1枚。病理报告示“嗜铬细胞瘤”,2004年12月13日患者痊愈出院。

1、阵发性或持续性高血压病人,伴有头痛、心悸、多汗、面色苍白、胸、腹部疼痛、紧张、焦虑、濒死感等症状及高代谢状态;

基因诊断已经成为诊断MEN-Ⅱ型可靠的方法,能够做到早期诊断。RET基因检测阳性的患者都会发生甲状腺髓样癌,故主张对RET基因检测阳性的患者进行预防性甲状腺切除手术,而阴性的患者则不再需要进一步的基因和生化检查。

1.心血管并发症 儿茶酚胺性心脏病、心律失常、休克。

多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasms,MEN):为常染色体显性遗传病。分以下四型:

一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为。例如,单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大,肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低、恶性时高;在肾上腺外,这种差别更明显(0.44%vs5.1%),故当MIB阳性细胞率>2%时,要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。

图30-1 4年前肾上腺CT

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