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狡猾的肿瘤细胞通过PD-L1精准结合到T细胞上的P

文章作者:巴黎人-通信科技 上传时间:2019-09-17

据最新数据统计,2012年,全球新发肺癌患者一共有182万例,死亡例数为156万例,占所有癌症死亡人数的19.4%,排名第一。而在中国,肺癌的患病率及死亡率均居榜首,2015年我国肺癌新发病例约73.33万例,死亡约61.02万例。然而,大部分患者诊断时间较晚,近三分之二的病人失去了进行彻底手术的机会,这些病人可能会在1到2年内死亡,肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。对抗肺癌,刻不容缓!但是我们也没必要谈“癌”色变。肿瘤免疫治疗,是目前肿瘤治疗领域的热点,已经成为对抗敌人的新武器,为患者带来了新希望!下面让我们一起通过一段小视频了解下什么是免疫系统?免疫系统在面对肿瘤时为何会失效?什么是肿瘤免疫治疗?什么是PD-1免疫检查点抑制剂以及它如何发挥作用?以及肿瘤免疫治疗的疗效与哪些因素有关?Part1:什么是免疫系统?免疫系统面对肿瘤时为什么失效?人体的免疫系统在有效工作时能够为机体防御病原体和其他外来物质的威胁。它还具有识别和清除癌细胞的潜能是帮助我们维持身体健康状态的大功臣。人的免疫系统一共有三道防线就像警察一样时刻保卫着我们的身体。第一道防线是皮肤和黏膜,第二道防线是杀菌物质和吞噬细胞。第三道防线是特异性免疫,也是最重要的防线,淋巴细胞对特定的病原体识别,并产生抗体将病原体清除。虽然三道防线共同御敌,但是第一、二道防线不能完全清除病原体,特别是遇到非常大的敌人时。这时候就需要第三道防线出马了,它通过免疫监视功能识别并清除突变的肿瘤细胞。然而,在重重的防守下,特别是在T细胞的严格的监视下,为什么还有肿瘤细胞能够逃之夭夭呢?原来狡猾的肿瘤细胞为了生存和生长进行了“伪装”,逃脱了免疫系统的监测,科学家们及医生们已发现其主要是通过PD-1/PD-L1通路实现逃逸。这个PD-1究竟是何方神圣?竟会为肿瘤细胞“开后门”,成为帮凶?PD-L1是PD-1的配体之一,广泛表达于人体的胰岛细胞、间质干细胞和免疫细胞等多种细胞表面。正常情况下PD-1通过与正常细胞上的PD-L1结合来抑制T细胞活性从而保护正常细胞,但肿瘤细胞也会高表达PD-L1“冒充”正常细胞从而来逃避免疫系统的识别2。当其与PD-1结合时就会抑制T细胞活性影响其对肿瘤细胞的消灭,狡猾的肿瘤细胞通过PD-L1精准结合到T细胞上的PD-1,形成PD-1/PD-L1通路从而使T细胞失活。Part2:什么是肿瘤免疫治疗?PD-1免疫检查点抑制剂如何发挥作用?所以,科学家们在思考:如果能够抑制PD-1/PD-L1通路,那么T细胞就能够恢复抗肿瘤细胞活性,达到抗肿瘤作用。因此,肿瘤肿瘤免疫治疗进入大众的视野,通过激活人体自身的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而杀伤肿瘤细胞而作为肿瘤免疫治疗药物的“排头兵”——PD-1免疫检查点抑制剂也由此诞生,其占据了PD-L/PD-L1通路,恢复T细胞的活性,来发挥抗肿瘤的作用。2014年PD-1免疫检查点抑制剂正式获得美国FDA批准上市,可用于多个瘤种的治疗。Part3:什么是生物标记物?它们与肿瘤免疫治疗疗效有什么关系?同时,科学家们也发现,肿瘤生物标记物的检测能够提高肿瘤免疫治疗的临床疗效,帮助诊断肿瘤、指导治疗方案的选择并预测治疗疗效。所谓生物标记物,是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子,该分子能够作为异常过程或疾病的征兆。与肿瘤免疫治疗的疗效相关的肿瘤生物标记物有PD-L1表达水平、错配修复、肿瘤突变负荷等。目前已有国外临床试验证实在肺非鳞癌患者中,PD-L1高表达的患者使用PD-1免疫检查点抑制剂的疗效更优。鳞癌患者无需检测PD-L1表达水平,使用PD-1免疫检查点抑制剂也可同样获益因此,肿瘤患者在接受肿瘤免疫治疗前,需向专科医生咨询并进行相关生物标记物的检测,以预测疗效应答,实现精准抗肿瘤治疗。Part4:Ending纵观医学发展史,癌症在很长一段进程中都被视作不治之症,而今现代医学取得长足进步,医生面对恶性肿瘤仍难免面露难色。随着近年来肿瘤免疫治疗频传捷报,被称为“激动人心的癌症新治疗方法”,其突破了当前临床困境,相信能为更多肿瘤患者带来新的生存希望

研究团队发现,PD-1受体同样会抑制肿瘤相关巨噬细胞的抗癌活性。“这一类巨噬细胞表面同样表达有PD-1受体,当PD-1或者PD-L1被抑制剂封锁,TAMs抑制解除,从而恢复吞噬、消灭癌细胞的能力。” Weissman解释道。

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虽然免疫治疗比传统化疗和靶向治疗毒性相对小,但同样存在副作用。徐医生解释说:“免疫治疗或会出现一些与免疫相关的不良反应,与传统药物的副作用不同。因此,患者在接受免疫治疗时谘询具有经验的医生是十分重要的。”

十一国庆,众人瞩目的2018诺贝尔奖终于揭开面纱,第一个揭晓的是医学和生理学奖:热门了多年的肿瘤免疫疗法终于得奖了!获奖者为美国科学家James P. Allison和日本科学家Tasuku Honjo。随着诺奖谜底揭晓,以下这十个问题你有必要了解下。1:James Allison和Tasuku Honjo 为什么获得诺贝尔奖?他们二人的研究工作,极大推动了肿瘤免疫研究领域,最终引出了PD-1/CTLA-4抑制剂等免疫药物的产生。艾利森的主要贡献是首次在动物模型上证明了抑制CTLA-4能控制肿瘤生长,推动了CTLA-4抗体的转化医学、并最终促成了CTLA-4抑制剂Yervoy成为第一个上市的新型免疫药物。本庶佑的贡献是发现了免疫系统的PD-1信号通路,开启了一个全新的研究领域。值得一提的是,他本身是杰出的免疫学家,但并没有在肿瘤免疫领域有太多贡献。但由于诺奖给的是开创性工作,而这个信号通路后来被证明对肿瘤免疫极其重要,因此他得奖应该是可以预见的。这两位科学家得奖实至名归,因为肿瘤免疫治疗实在是划时代的革命。但很多科学家都在这个领域做出了杰出贡献,是否应该有第三个人得奖?如果有,谁应该是第三个人?这些问题争议非常大,有科学,也有政治,这里就不讨论了。就个人而言,陈列平教授毫无疑问在肿瘤免疫领域做出了非常杰出而且持续的贡献,这次是遗憾的。无论是否得诺奖,他的贡献都不会被忘记,也期待更多来自他团队的突破,毕竟现在的免疫治疗还远不够完美。除此之外,我们也不能忘记诺奖背后的无名英雄。这次的诺奖表面上给了基础科研,但让他们获奖的,其实是转化医学和临床医学。如果没有对应免疫药物的出现,PD-1和CTLA-4信号通路的研究不可能获奖。而免疫药物的出现,需要成千上万科学家,医务人员,患者的参与和奉献。大家同心协力,才促进了抗癌领域新的突破!2:免疫疗法为什么是革命性的?免疫治疗之所以让人激动,主要因为三点:第一,免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者,使用免疫治疗后,依然取得了很好的效果。第二,免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者,有很大机会高质量长期存活,这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”!在黑色素瘤,肺癌,肾癌等患者中,免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”,最初接受治疗的一批患者,很多已经存活了10年以上!这种“拖尾效应”是免疫药物和化疗或靶向药物最大的区别。第三,免疫疗法是广谱型的,可以治疗很多种不同的癌症。异病同治成为了现实。3:哪些免疫疗法是靠谱的?当年的“魏则西事件”证明了并不是所有的“免疫疗法”都是一样的。为了避免类似悲剧,一方面政府需要加强监管,防止无效疗法泛滥,另一方面,患者家庭自己要多了解被证明有效的免疫疗法。那到底哪些疗法被证明了疗效呢?对于科研者和投资者,这个问题很复杂,因为科技发展日新月异,每时每刻都有新的数据,随时都可能出现新的有效的免疫疗法。但对于中国患者,主要考虑已经中国上市或能在中国参与临床的疗法,答案则简单得多:对于多数实体瘤患者,现在需要关注的就是“免疫检查点抑制剂”,包括PD-1/PD-L1抑制剂,CTLA-4抑制剂等。这类药物对部分实体瘤,比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌等效果不错。另一个更小众,但值得血液癌症患者重点关注的免疫疗法是CAR-T细胞疗法,它对B系急淋白血病,多发性骨髓瘤等患者有效。值得一提的是,淋巴瘤比较特别,它兼有血液癌和实体瘤的一些特点,根据不同淋巴瘤亚型,免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法都可能有效。其它很多疗法,包括溶瘤病毒,TIL,TCR-T,BiTE双抗等,都在某些患者身上起效,但目前在中国还没有上市。暂时就不讨论了。4:免疫疗法到底怎么工作的?免疫细胞是我们身体的保护神,正常情况下,能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤,第一步是识别,第二步是消灭。首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征,发现它是坏蛋。这就像巡警从发型,衣着,纹身等综合外表信息,判断街上一个人是不是黑社会。然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用,还需要能铲除他们。同样道理,免疫细胞也不能光发现癌细胞,还需要清除它。癌症的发生,说明免疫细胞的监管作用失灵了,这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中,至少其中一个出了问题。有些时候,“识别”会出问题,因为癌细胞通过伪装,外表怎么看怎么像好人,免疫细胞无法识别。还有些时候,“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞,但却没啥反应,变成“围观吃瓜警察”。通常,这是因为癌细胞很聪明,它们能给免疫细胞发送各种信号,来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样,让它们“高抬贵手”。免疫疗法,就是要修复这些缺陷,帮助免疫细胞识别癌细胞,或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。之前提到的CAR-T免疫细胞疗法,主要是帮助识别癌细胞,而免疫检查点抑制剂,则主要是帮助消灭癌细胞。5:免疫检查点抑制剂的原理是什么?免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法,因为它适应症很广,在很多实体瘤里,都有不同程度的效果。目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种,按照上市时间,分别是CTLA-4抑制剂,PD-1抑制剂,和PD-L1抑制剂。相对于CTLA-4药物,PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小,而且整体疗效更好。目前普遍认为,它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。那PD-1/PD-L1这样的免疫检查点抑制剂到底是怎么起效的呢?简单而言,是帮助已经识别癌细胞,但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞,重获战斗力。PD-1/PD-L1这俩蛋白,平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1,免疫细胞表面表达PD-1,它俩是一对鸳鸯,一旦结合,免疫细胞就知道,对方是好细胞。但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了,成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞,传递一个错误信号:对方是好细胞,别杀死它。PD-1抑制剂也好,PD-L1抑制剂也好,作用原理很类似,就是棒打鸳鸯,把它俩强行拆开,从而打破这种抑制。消除了抑制以后,免疫细胞就像打了鸡血一样,对癌细胞开展攻击。6:上市的PD-1/PD-L1类免疫药有哪些?截止目前,已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市,包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是:Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药);Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药);Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药);Avelumab(商品名Bavencio,简称B药);Durvalumab(商品名Imfinzi,简称I药)。国产的类似药物有很多,但都还没上市,有几家比较领先,包括信达、恒瑞、君实和百济,不出意外的话,应该都会尽快上市。7:使用PD-1/PD-L1免疫疗法之前需要做基因测序么?使用靶向药物之前,我们都需要先进行基因测序,只有携带特定基因突变的患者,才被推荐使用某种靶向药物。比如,用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变,用ALK靶向药物前应该检测ALK基因融合。那使用免疫疗法,比如PD-1抑制剂之前,也必须做基因测序么?不必须,但可以考虑。为什么不必须呢?因为免疫系统和基因突变关系很复杂,目前无法用简单基因检测来准确预测免疫疗法效果。但为什么可以考虑呢?因为还是能有一些帮助和提示。一方面,我们可以通过基因测序获取“肿瘤突变负荷”的信息。TMB高的患者,响应PD1类疗法的概率会提高。另一方面,具有某些突变的肿瘤,几乎可以确定不响应肿瘤疗法,比如KRAS和STK11双突变的肺腺癌。这些患者进行测序确认后,应该优先考虑其它疗法。如何找到更好的“疗效预测标记物”,筛选合适的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂是目前整个肿瘤免疫治疗领域最热火朝天的研究课题。基因检测是否有必要,很大程度上,将取决于未来找到什么样的生物标记物。8:PD-1/PD-L1类免疫药物到底在什么肿瘤类型中有效?这类免疫药属于广谱抗癌药,对多种癌症都能起效。O药和K药的OK组合是临床数据最多的,他们各自都因为数据良好,在很多个适应症中被批准了。比如O药,已获批15个适应症,用于治疗8种不同的肿瘤,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H型结直肠癌和肝癌。而K药也不少。9:PD-1类免疫疗法效果如何?在某些患者中,免疫疗法效果不错,比如经典型霍奇金淋巴瘤,或是MSI-H/dMMR亚型的患者。但如果完全不加检测和挑选(比如PD-L1蛋白检测和TMB检测),在绝大多数实体瘤患者中,单独使用PD-1抑制剂的有效率其实并不高:通常在10%-25%左右。如何提高免疫疗法有效率,是下一步研究的重中之中。10:PD-1抑制剂的副作用如何?如何处理?免疫疗法的副作用整体而言显著小于传统的化疗,也小于多靶点的靶向药物。由于它作用机制是激活免疫系统,因此最常见的副作用就是过度激活导致的发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,通常都不严重,对症处理即可,比如用退烧药、止痛、多休息等。5%-10%的患者,会出现比较严重的免疫相关反应:比如甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。这些问题需要及时处理,如果发现不及时,甚至可能发生致命的事故。随着免疫疗法的流行,基层医生尽快熟悉和掌握免疫疗法副作用的处理,至关重要。总之,恭喜获得诺奖的科学家。但在努力把癌症变成慢性病的路上,诺奖远不是终点,大家继续一起努力!致敬生命!

但是,已有的研究还不足以表明,肿瘤相关巨噬细胞助力PD-1/ PD-L1抑制剂有效对抗肿瘤的程度。研究人员认为,这一最新发现有助于通过调动T细胞或者巨噬细胞攻击癌症,研发出新的抗癌方法。

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黄博士续称:“我们可以通过免疫组化的方法检测肺癌肿瘤患者组织样本中PD-L1的表达,检测以强度来评估 — 样本组化染色越深,其PD-L1生物标记的表达越强。”

之前科研人员一直认为免疫检查点抑制剂通过“激活”T细胞,刺激它们对抗癌症(人体自身突变的细胞)。来自于斯坦福大学医学院的研究小组却发现PD-1/PD-L1抑制剂还以另外一种全新的方式对抗癌症:调动浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞(tumour-associated macrophages,TAMs)消灭肿瘤细胞。

相关资料显示——

以PD-1抑制剂用於治疗非小细胞肺癌的例子可见检测生物标记的重要性。在接受治疗前,癌症患者先进行生物标记检测,了解自己的免疫生物标记,有助挑选更合适自己丶高效丶低毒的治疗方法。

如有需求可电话联系 4000077672 或 010-59575164

10月1日,2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

谘询医生管理副作用的重要性

巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成,能够侦查不同患者体内的不同肿瘤。所以,这一研究意味着,PD-1/ PD-L1抑制剂的抗癌效果或比之前研究的更广泛和有效。

淋巴T细胞电镜扫描图?|?NIAID/NIH

生物标记有助选择合适的癌症治疗

PD-L1抑制剂获批的药物和适应症

“就像人类基因组测序一样,一下子测出几万个基因,是不是这个计划的领头人应该获得所有这些基因的相关诺奖呢?并不是。”有专家表示,找到的确很重要,但知道怎么应用也很重要啊。所以有人说,本庶佑的确可以得诺奖,但有本庶佑就应该有陈列平。

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肿瘤相关巨噬细胞是指浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞,是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。肿瘤发生初期,这类细胞负责识别并清除肿瘤细胞。但是随着肿瘤的发展,巨噬细胞又会助力癌变细胞的扩散、转移。(和T细胞的平衡机制类似)

但免疫治疗药物并不一定对所有患者有效。“人体的免疫系统非常复杂,影响因素多样,接受同样治疗后的患者的疗效差异也非常巨大。”北京大学肿瘤医院副院长沈琳此前接受科技日报记者采访时说。这意味着免疫治疗后,超进展、假性进展、不良反应都可能发生。临床应用为科学家提出了“预判”免疫治疗效果的要求。目前科学家的研究正是在寻找治疗效果的预判依据,如生物标记物等。

香港医学分子遺傳學專家黄利宝博士表示:“抽取用作生物标记检测的化验样本通常都是有限的,而就非小细胞肺癌而言,仅一种PD-L1 22C3检测,可较准确预测未接受过任何治疗的患者对PD-1抑制剂免疫治疗的反应。”

Weissman 教授表示:“PD-1/ PD-L1抑制剂是癌症免疫治疗的‘明星药物’。虽然大多数科学家认为这一类抗体是通过释放T细胞实现抗癌目标,但是现在,找到了另一种方式。”

“是本庶佑最早克隆了PD-1,但他当时不知道用它来进行免疫治疗,”中国医学科学院一位专家表示,本庶佑1992年克隆的PD-1,但他是在1999年陈列平克隆了PD-L1并尝试在癌症免疫领域使用之后,才将其转向应用的。是陈列平走出了应用的第一步。

近日,根据香港专科医护基金,免疫系统或成为癌症治疗的一大关键。有别於直接针对肿瘤的传统疗法,免疫治疗集中重新启动自身免疫系统,对抗恶性细胞。而癌症患者应接受生物标记检测,找出更适合自己的免疫治疗方案,以取得较佳的治疗效果。

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