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肿瘤也会变得依赖于这些基因和这些基因所产生

文章作者:巴黎人-通信科技 上传时间:2019-11-24

随着基因技术的兴起,加之化疗放疗及手术治疗的疗效很不理想,人们将治疗肿瘤的希望寄托于基因治疗,所谓基因,就是一段有编码功能的DNA片段,肿瘤的基因治疗属于另一类生物治疗手段,是一大类治疗策略的总称。有人根据治疗机理不同,理想化地列出了以下几种:反义癌基因治疗:癌基因是一类细胞增殖调控正信号基因,具有促使细胞增殖,阻止细胞分化的特点,癌基因的激活是肿瘤发生过程中一个重要的分子事件。该方法是拟通过人工合成的寡核苷酸与癌基因编码的mRAN互补结合,以抑制mRNA的转录,达到治疗肿瘤的目的。抑癌基因治疗:抑癌基因的失活是肿瘤发生过程中另一个重要的分子事件,该方法是在体内导入野生型抑癌基因,替代缺失或异常的抑癌基因表达,以达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。免疫基因治疗:指的是通过基因修饰的瘤苗或抗原呈递细胞体内回输,或者免疫基因的直接体内导入,激发或增强人体的抗肿瘤免疫功能,达到封闭癌基因的目的。自杀基因治疗:自杀基因是一种酶解前体药物激活基因,其产物具有将无毒或低毒的前体药物转变为细胞毒性药物的特性。选择性将自杀基因导入宿主肿瘤细胞内并表达,同时给予前体药物,并被酶解为细胞毒药物,特异性杀伤肿瘤细胞。抗血管生成基因治疗:通过基因导入并表达的手段,在体内长期维持一定水平的血管生成抑制因子,抑制肿瘤血管的生成,从而达到抑制肿瘤增殖、复发和转移。其它基因治疗:例如耐药基因治疗,即将耐药基因导入骨髓干细胞,表达后尽可能地保护干细胞免受细胞毒药物的骨髓抑制作用。这些方法行不行,先从癌基因和抑癌基因说起,因为医学研究发现在肿瘤细胞的细胞核中总是有基因改变的现象,随着基因的改变基因的编码功能也就发生了改变,于是有人认为基因突变是导致肿瘤发生的内在原因,并把发生突变的基因称为癌基因,把肿瘤发生后便失活或丢失的基因称为抑癌基因。自从1968年Duesberg等首次发现癌基因以来,最新资料显示,如今发现与肿瘤发生相关的癌基因、抑癌基因共计已近300个,而且随着时间的推移还在不断增多,有学者对这些癌基因和抑癌基因进行了研究,发现这些所谓的癌基因和抑癌基因具有着和其它正常基因一样的功能,分述如下:1.生长因子;2.生长因子受体;3.胞内信号传导分子;4.参与细胞周期调控的分子;5.转录因子、转录抑制因子、转录延长与翻译相关分子;6.黏附分子;7.细胞骨架相关分子;8.细胞遗传稳定相关分子;9.凋亡和永生化分子;10.参与肿瘤血管生成;11.促进癌细胞转移。显然,这些所谓的癌基因和抑癌基因在未发生变异时都在起着正常基因的作用,这恰恰说明了它们并不是基因突变的起因,存在如此之多的癌基因和抑癌基因,而且还在不断出现,这说明它们并不是导致基因突变并导致细胞癌变的关键所在,而是告诉我们这样一个事实,就是细胞癌变存在着系统性的特征。从癌基因和抑癌基因的功能来看,尽管我们不能量化其在各个功能中所起作用的大小,但很显然,仅仅因为其在变化过程中的存在和参与,就把具有多种其它正常功能的成分说成是变化过程的成因,这显然是不科学的,就好比我们在分析胳膊骨折的原因时不能说是因为胳膊存在一样。事实上,许多癌症患者已经通过多种手段短时间内去除了瘤体,但最终还是因复发而导致治疗失败。请看〖医学分子细胞生物学〗一书中的叙述:“除病毒癌基因外,癌基因、抑癌基因均是细胞基因组的有机组分。在正常情况下,其在细胞中的表达具有严格的时间、空间限制性,参与对细胞生长、增殖、分化、衰老、死亡等重要活动的调控。在正常情况下细胞癌基因、抑癌基因并不致癌,癌基因、抑癌基因并不是肿瘤细胞所特有,而是细胞的正常基因,只有在异常表达或发生突变时才会导致肿瘤发生。”(复旦大学出版社出版,左伋主编,第267页),所以,在没有弄清楚为什么癌基因被激活或抑癌基因失活的情况下贸然采取导入野生型抑癌基因或反义癌基因,这并没有从根本上解决基因突变问题,当然也是不会取得好的治疗效果的。这样我们就可以把第一、第二种方法排除在外了。对于第三种方法,我们根据前面分析过的免疫系统与肿瘤的关系,知道了该方法从原理上存在着不合理的地方,同时事实上至今也未找到抗肿瘤的疫苗,从未取得过成功。因此,这种方法也可以排除了。第四、第五种方法与化疗的原理一样,由于没有消除细胞癌变的原始动力,显然,这两种治疗同样不能达到有效抑制肿瘤的生存和扩散的效果。第六种方法还仅仅是理论上的推演,还处于理论阶段,根本还谈不上取得成功。通过以上分析,我们知道了基因疗法根本还不能治疗肿瘤,更重要的是,研究证实基因治疗可能会存在某些潜在的危害,现列举如下:一.基因疗法可能导致人体对介导外源性基因的载体产生剧烈反应的担心。道理很简单,人的免疫系统对任何外来的东西都是采取“非秦者去,为客者逐”的方针,因而不仅可能对外源性基因有排斥反应,更有可能对引入外源性基因的媒介起剧烈反应。就象器官移置的免疫排斥反应一样,例如:1999年9月,美国费城18岁的盖辛格因患一种遗传性疾病到宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所去接受基因疗法的试验治疗。治疗前医生鼓励盖辛格说,这种疗法问题不大,而且一旦成功可以帮助像他这样的其他遗传病病人,于是盖辛格以豪迈的献身精神同意作试验治疗。但是医生并没有把这种治疗可能出现的副作用和危险后果告诉盖辛格及其家人。医生把携有外源性基因的感冒病毒注入他的肺中,他很快就于9月17日因多种器官衰竭死亡。二.基因治疗另一个最大的风险是难以控制的因素是基因治疗中外源性基因表达的准确性、稳定性和基因治疗对人可能造成毒性。外源性基因是病人所缺少的,必须靠引进来治病,而引进外源性基因的方法有很多种,如靠病毒引进外源性基因。但这就有可能造成外源性基因表达的不稳定和不准确以及对受者的毒性伤害。例如:基因疗法采用经过遗传改造的病毒携带“正常”的人类基因,去替换患者细胞内已经丧失功能的“异常”致病基因。《自然》上的论文指出,基因疗法能带来一个危险:这些携带了治疗性基因的病毒能够插入并破坏其他基因。腺相关病毒是通常用来携带治疗基因的病毒之一。HiroyukiNakai和MarkKay将AAV注射到小鼠的肝脏中,结果发现,当该病毒与DNA进行结合时,容易插入功能性基因中,而不是DNA的非编码区。这表明该病毒能损伤正常基因。2007年法国科学家宣布:在一项基因治疗试验中,11名接受免疫缺失症治疗的患儿中2名儿童患上了白血病。因此基因疗法开始遭到强烈的抨击。三.医生和研究人员对基因治疗不实事求是。四.基因治疗受到商业利益的驱使。现在普天盖地的基因治疗广告,与核酸保健品一样,都是以"科学"的名义骗人。上述看法理由充分,证据确凿,足以告诫人们肿瘤的基因疗法存在问题,另外,有人试图用去除易发突变基因的办法来防止肿瘤发生,这在目前显然是不可行的,因为人们还没有完全弄清基因的目的与表达。从癌细胞发生机理上说,发生基因改变不是细胞发生癌变的起因或条件,也就是说,理论上通过采用基因技术可以修复和纠正基因的结构和功能缺陷,却不能消除基因改变的起因或改善已经存在的细胞癌变的条件,既然不能消除基因突变的起因或改变已经存在的细胞癌变的条件,而且细胞癌变又是系统性问题,那么基因疗法对于癌症也就无能为力了,打个比方说,一艘船在下沉而船舱进水,如果不排除造成船体下沉的因素而只忙着去排船舱里的水,则船仍然不能浮在水上,必须解决造成船体下沉的问题,如果是货物超载则必须卸载,如果是船舱漏水则必须堵好漏洞。其实,从发现与肿瘤发生相关的癌基因、抑癌基因随着时间的推移越来越多的现象就可以说明,在没有消除基因突变的起因或改变已经存在的细胞癌变的条件的情况下,当把原有的“癌基因”都去除以后,原来并不属于“癌基因”的某些正常基因会发生突变而成为新的“癌基因”,而某些新的“抑癌基因”也会发生突变而失活,所以才出现癌基因、抑癌基因随着时间的推移在不断增多的现象。这也说明了当前癌症的基因治疗总是以失败而告终的原因。根据我们所掌握的理论和经验来看,采用基因技术治疗肿瘤,就好比研究用水生植物替代树木来救森林之火一样,既不能灭火也不可行,所以,对于恶性肿瘤来说,单从原理上看基因疗法就此路不通了。事实上,至今肿瘤的基因疗法尚未取得过成功

第一节环境致癌因素

而这群不守规矩的“居民”会对人身体里的某种物质“上瘾”,如果体内有这些物质的话,肿瘤就可能会像割韭菜一样,生生不息。那这种物质是什么呢?了解它会对治疗肿瘤有哪些帮助呢?

DNA甲基化在基因表达中的特异调节可直接干扰特异转录子与它识别的部位结合,甲基化结合蛋白质会有限结合甲基化的启动子,防止转录子与特定序列结合。组蛋白的化学修饰会引起染色体结构改变而影响基因表达。哺乳动物细胞DNA高甲基化会导致染色体紧密而失活,低甲基化则会使染色体松散而活化。另外,甲基化后的DNA与转录抑制因子结合会引起基因沉默。肿瘤细胞甲基化类型频繁变化,呈现总DNA的低甲基化、区域DNA的高甲基化、癌基因的低甲基化表达、抑癌基因高甲基化失活,使肿瘤细胞增殖、浸润。此外、DNA甲基化在DNA修复、基因组稳定方面亦有重要作用。

1、分子诊断在肿瘤研究中的意义 1.1肿瘤易感基因的检测:肿瘤遗传相关的易感基因检测对于肿瘤高危人群的筛检具有实用价值,已明确的肿瘤易感基因及其相关肿瘤有Rb1、WT1。p53(Li-Fraumeni综合征)、APC(家族性腺瘤性息肉病)、HNPCC(遗传性非息肉病性结肠癌)、NF1、VHL(VonHippel-Lindau综合征)、PTEN(Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征)、BRCA(家庭性乳腺癌、卵巢癌)等。除了检测高危人群的易感基因外,有方法也应用于正常人群肿瘤易感性检测,如检测Ret基因突变用于诊断Ⅱ型多发性内分泌肿瘤,通过分析GST基因型以判断个体暴露于致癌物时的致癌危险性等。 1.2肿瘤的分类:判断淋巴细胞增生与淋巴细胞性肿瘤及其克隆起源,应用RFLP分析免疫球蛋白或T细胞受体基因重排,具有鉴别诊断作用,且这种分子病理分型比免疫学分型更为准确。对Bcr区基因重排的检测,可对慢粒和急粒进行鉴别诊断。N-myc和C-myc扩增和表达的检测,对鉴别神经母细胞瘤和神经上皮瘤具有应用价值,因前者N-myc明显扩增,而后者则为C-myc明显扩增。 1.3肿瘤的早期诊断:K-ras基因突变是一种胰腺癌、结肠癌和肺癌等肿瘤中发生率较高的分子事件,突变集中在第12、13和61编码子。应用细针穿刺活检材料检测胰腺癌的第12编码子变突,检出率可达100%,应用PCR-RFLP方法检测结肠癌患者粪便中的Ras基因突变,其检出率与瘤组织中相似,可用于高危人群的筛选。 1.4肿瘤的预后判断:肿瘤基因的突变、扩增及过表达等改变常与肿瘤的预后密切相关,如p53基因突变与乳腺癌、肝癌、结肠癌等多种肿瘤预后有关,nm23的状态则与肿瘤转移相关。研究发现从分子水平上判断肿瘤的生物学行为及预后具有较高的准确性。如Vogelstein根据结肠癌相关基因的变化,提出了结肠癌癌变和演进的分子模型,阐述了癌基因激活、抑癌基因失活与肠上皮细胞增生、癌前状态、癌变和转移各阶段基因变化的特征。此外,文献中对胃癌、肝癌、肺癌等也提出了类似的分子模型。 1.5肿瘤的预后监测:分子诊断在肿瘤的监测方面也具有重要的作用,如临床治疗缓解期内白血病的白血病细胞仍达1011,用细胞遗传学方法检出率约为1%~5%,应用核酸杂交技术灵敏度可达0.15%~0.05%,而PCR技术则可使检出率达到10-6左右。提高了对肿瘤转移、复发监测的准确性,有助于及时采取适当的治疗措施 1.6为肿瘤个体化和预见性治疗提供依据:肿瘤发生、发展的不同时期,可能涉及不同基因的不同变化形式,而基因的变化及基因间的信号传递与肿瘤临床治疗的敏感性密切相关,如能在分子水平对肿瘤基因变化提供指标,对肿瘤的个体化和预见性治疗具有指导意义。如在90%的胰腺癌、50%的结肠癌、30%的非小细胞肺癌中存在Ras基因的激活,50%左右的肿瘤有p53基因不同形式的突变,这些基因的异常,使肿瘤对某些放疗或化疗的方法具有抵抗性,如能从基因水平上改变异常基因的状态,则可提高放、化疗的敏感性。 2、分子诊断在肿瘤研究中的应用 2.1基因过表达的检测:癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生过程中的关键因素。癌基因的激活有多种表现形式,其中基因产物过表达为重要形式之一,可表现为mRNA和蛋白质量的增加,此外,基因扩增可表现为基因拷贝数的增加,这些基因表达的异常,均可加以检测。 2.1.1表达产物的检测:蛋白质水平基因表达产物的检测最常用的方法为免疫组化技术,也可应用酶联免疫吸附和Western蛋白印渍法。新一代测定方法为流式细胞仪法(flowcytometry),更新的影像细胞测试法(imagecytometry)则可应用特定波长的光密度进行积分,进行特定蛋白质的定量分析。 2.1.2基因扩增的检测:基因扩增主要表现为基因拷贝数的增加和转录产物mRNA的增加,经典方法为DNA和RNA和印渍杂交。但应用更普遍的为组织细胞原位核酸分子杂交,包括原位杂交、荧光原位杂交、对比基因组杂交。近年发展较快的荧光原位杂交和对比基因组杂交在肿瘤分子诊断中具有重要的应用价值。原位PCR技术作为一种敏感性高、特异性强、能在组织细胞原位进行低拷贝数基因定位的研究方法,在分子诊断中发挥了重要作用,其灵敏度比原位杂交高出2个数量级,是形态学和分子生物学前沿交叉的产物,对前沿研究和学科发展起着巨大作用。Anderson曾在1994年生动地指出“原位PCR使光学显微镜超过电子显微镜在向生物化学和遗传学领域延伸。” 2.2基因突变的检测:癌基因和抑癌基因突变是肿瘤发生中出现频率较高的分子事件,不仅在肿瘤细胞中可检测到突变基因,在一些癌前病变或癌前状态的组织细胞中也存在不同形式和程度的基因突变,基因突变的检测对研究肿瘤发生机制、诊断和鉴别诊断、预后评估及治疗方案选择等都有重要价值。基因突变形式主要有点突变、基因缺失(1~2个碱基缺失,一个片段或一个外显子缺失)、基因易位或重排、基因插入、甲基化及染色体非组蛋白改变等。 基因突变及其检测方法研究已成为生命科学研究的热点。1985年以前,主要应用Southern杂交,可筛选出基因的缺失、插入和移码重组等突变形式,对于不能用该法检测的突变,也可用NDA序列测定分析,但复杂费时。促进了基因突变检测技术的发展,目前大部分基因突变检测技术都是以PCR为基础,已达20余种,比较成熟的技术包括PCR-SSCP法、杂合双链分析法、突变体富集PCR法、变性梯度凝胶电泳和温度梯度凝胶电泳法、化学切割错配法、等位基因特异性寡核苷酸分析法、DNA芯片技术、连接酶反应、等位基因特异性扩增法、RNA酶A切割法、荧光原位杂交、寡核苷酸引物原位DNA合成法、比较基因组杂交法和DNA序列分析等。 2.3限制性酶切片段长度多态性分析:通过对DNA分子的分析识别特定基因组区域的丢失及扩增,其中较重要的一种研究为应用同一个体的正常体细胞(血细胞或瘤旁正常组织)及肿瘤细胞的DNA,检查DNA多态性座位上等位基因的不平衡性,当两个等位基因的相关性密度在正常与肿瘤细胞之间出现显著性差异时,就提示肿瘤细胞中多态性序列座位处出现突变,当DNA序列的差异发生在限制性酶识别位点或当DNA片段插入、缺失或重复,可使基因组DNA经限制性内切酶水解发生片段长度改变,在不同个体间可出现不同长度的限制性片段类型,故称为限制性酶切片段长度多态性。RFLP技术可直接分析癌组织中某些基因在染色体上的变异及其与肿瘤发生的关系,精确位点的RFLP分析还是发现新的肿瘤基因的有效手段。目前能用于RFLP分析的肿瘤基因探针和基因位点探针已有数百种,覆盖了人类23对染色体,是肿瘤分子诊断的重要方法之一。 2.4微卫星不稳定性分析:微卫星不稳定性检测是基于数量可变串联重复序列的发现,细胞基因组含有大量碱基重复序列,一般将6~70bp的串联重复称为小卫星DNA或VNTR,1~4bp的串联重复称为微卫星DNA或简单重复序列,SRS为新的DNA多态性标志之一。微卫星不稳定性是指SRS的增加或丢失,特别是在DNA错配修复系统缺损的肿瘤基因组中,常显示大量MI。MI仅在瘤细胞中发现,目前已发现存在于肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤组织。检测MI方法为PCR扩增及电泳分析,如结合显微切割技术,则可使检测目的更为明确。 2.5端粒酶及其检测:端粒酶与肿瘤关系的研究是近年来十分活跃且发展迅速的领域之一,近年的研究表明,人类肿瘤中85%左右的肿瘤细胞存在端粒酶活性表达,对端粒酶的研究有可能为肿瘤的发生发展、诊断、预后等提供指标,并可能以抑制端粒酶表达为手段作为肿瘤治疗的新方法。 端粒酶活性检测经典方法为端粒重复扩增技术,TRAP法分析结果是非线性的,样品间的比较和定量比较困难,且操作复杂,也不适用于小样品,而且由于有些组织中含有Taq酶抑制物,会出现假阴性结果,目前不少研究者致力于端粒酶检测方法的改进,有人应用接近闪烁分析技术,在96孔板上进行TRAP操作,可用作大规模临床样本及端粒酶抑制剂的筛选。ELISA法是利用端粒酶在生物素标记的引物上加入多个6核苷酸端粒重复序列,反应产物用生物素标记的引物进行PCR扩增,与地高辛标记的探针杂交,再与抗生物素蛋白包被的微量滴定板结合,该法省时且无放射性污染,可减少假阴性。原位杂交法检测端粒酶活性也有报道,有可能通过原位杂交区分正常和肿瘤细胞,但仍有待于进一步的成熟,稳定。 3、肿瘤分子诊断的发展前景及其标准化 分子诊断技术是肿瘤分子病理研究具有划时代意义的检测手段,拓宽了病理学研究的范围,使我们对肿瘤发生发展、形态特征、生物学行为的认识进入分子水平,分子诊断的大部分技术已日趋成熟,但目前还主要用于研究领域,真正用于临床检测的技术开展得还比较少,费用昂贵、操作复杂是重要原因,分子诊断技术也不能完全取代许多目前使用的行之有效的实验室诊断方法。肿瘤病理诊断仍应坚持以形态学为基础的原则,分子诊断只是这些方法的补充、改善和提高。 分子诊断目前仍存在一些问题,由于其技术一般都具有敏感性高的特点,特别是PCR技术,结果影响因素较多,最大的问题为技术性假阳性和假阴性,PCR技术本身已比较成熟,要使检测技术具有高敏感性,又要确保检测结果的高特异性和重复性,质量控制至关重要,关键在于建立标准化的实验操作程序和标准化的分子诊断实验室,除诊断技术方面的标准化外,诊断指标也要实行标准化,这样才有可能对肿瘤的诊断、鉴别诊断、浸润转移、临床治疗方案的选择及生物学行为的评估等方面提供有意义的指标,这将是每位病理学家所面临的机遇和挑战。

第七节细胞死亡干预和肿瘤的治疗

生物体内基因控制人体所需要的生物分子合成的过程一般是:DNA上携带的相关遗传信息,通过一个生物反应合成一种叫做mRNA的分子,机体依据mRNA上所携带的信息合成相应的生物分子,也就是特定的蛋白质,从而在机体内表现出活性,如控制细胞生长、分化或者凋亡等。

3.遗传学和表型遗传学导致的基因功能丧失的区别

第五节肿瘤临床中的信号转导

但是,在miRNA家族里,并不是所有的miRNA分子都会导致肿瘤细胞增长,有的也会让肿瘤“厌恶”的。王俊杰教授说:“miRNA分子并不是都像miRNA—21一样,是致癌基因。在肿瘤生成过程中,有些miRNA分子的表达是下降的,称为肿瘤的抑癌基因。”

DNA甲基化在肿瘤形成中的机制包括:①抑癌基因的高甲基化失活,抑癌基因的一个拷贝的突变和缺失,另一拷贝的甲基化失活,是抑癌基因的失活机制。②肿瘤细胞中5-甲基胞嘧啶突变。③肿瘤细胞甲基化水平下降,癌基因去甲基化表达活跃,引起细胞异常分化、增殖、癌变。

第三节阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向

据了解,目前,临床上能对肿瘤“一刀切”的手术比较少,普遍应用的治疗手段是以放化疗为主,但是有的患者对放化疗手段敏感,有的效果不理想。江萍说:“不仅如此,虽然癌症细胞‘敌损一千’,但病人的正常细胞伤亡惨重,存在‘自损八百’的现象。换句话说,自己身体也‘折本’了。”

研究发现肿瘤细胞中的原癌基因通常呈低甲基化水平,如在人胃癌、肝癌、膀胱癌以及淋巴瘤中,相继发现C-fos、C-myc、C-ras和AFP等基因的低甲基化,而正常组织中无这种现象。目前认为癌基因的去甲基化与其激活和异常表达有关,可能是肿瘤发生发展的重要因素之一。

第二节肿瘤异质性

关键字:miRNA肿瘤 生物治疗 肿瘤细胞

研究表明,启动子过甲基化常发生于肿瘤进展早期,最早发生启动子过甲基化的是那些与老化有关的基因,而这类基因并不属于传统意义上的抑癌基因,并且其中许多并非直接介导肿瘤进展。抑癌基因的启动子过甲基化在肿瘤发生过程中发挥重要作用,这些基因在正常组织中处于非甲基化状态,但在癌变的很早期就发生了启动子甲基化。这些早期的表型遗传学异常,导致细胞周期调控的早期失调、基因转录因子的调控异常、细胞与细胞、细胞与基质、基质与基质的相互作用失常以及多种类型的遗传学不稳定性,最终发生肿瘤。

第四节自噬与自噬性细胞死亡的发生和调节机制

以miRNA为靶,切断肿瘤的“毒瘾”

2.1基因组DNA总体甲基化水平降低

第八节逆转肿瘤干细胞的耐药以及对放射性治疗的不敏感

肿瘤细胞,也会和人一样对某种物质“上瘾”?

2.4启动子甲基化异常

第六节细胞死亡和恶性肿瘤

“《自然》杂志中研究人员Pedro P. Medina等人的实验揭示出肿瘤对单个致癌基因的‘上瘾’,它所涉及的淋巴肿瘤在发育过程中对miRNA—21分子有极度的依赖。” 北京大学第三医院肿瘤治疗中心主任王俊杰说。

表性遗传异常,特别是甲基化异常,也是抑癌基因失活的重要机制之一,在某些抑制基因甚至比突变更为常见。已发现人类肿瘤中存在许多基因的过甲基化,其中近半数与家族遗传性肿瘤综合征有关。包括APC、BRCA1、E-cadherin、等基因在非家族遗传性肿瘤中也可出现过甲基化。

第七节存在的问题与展望

核心提示: 9月2日,《自然》杂志刊登文章称:关于癌症形成的一个模型认为,增殖的细胞变得对激发某个致癌基因中的突变“上瘾”,而且也曾有人提出,肿瘤也会变得依赖于这些基因和这些基因所产生的物质。

1.DNA甲基化修饰的生物学功能

第一节CT的临床应用

“Pedro P. Medina等人的实验揭示出肿瘤对单个致癌基因的‘上瘾’,它所涉及的淋肿瘤在发育过程中对miRNA—21分子有极度的依赖。作为肿瘤生成过程中的重要调控枢纽,把这类miRNA分子作为肿瘤生物治疗的靶分子将更加有效。”王俊杰强调,“此外,现在国际上越来越多地应用miRNA表达谱芯片,检测miRNA的表达水平。通过表达谱的变化可辨别肿瘤组织和正常组织。而且,这种检测方法的精确度较高,有助于肿瘤的诊断和治疗以及了解病人的康复情况。”

表型遗传修饰又称遗传外修饰、表观遗传修饰、基因表型修饰。基因型含生长发育所需蛋白质的所有信息,基因表型是控制基因型的启动,确保基因在适当时开放或关闭。表型遗传修饰对表型有影响,但不改变基因型。哺乳动物表型遗传修饰的主要方式是DNA甲基化。

第十九章肿瘤的生物治疗

作为一种潜在的治疗新手段,尽管miRNA治疗还需要不断摸索方法并完善,其治疗的效果也需要时间来考验,但这一领域的研究无疑将增进人们对肿瘤发生机制的了解。

2.3抑癌基因的过甲基化

第四节表观遗传调控与信号转导

在肺癌和淋巴瘤中表达增强的致癌基因miRNA17-92,是哺乳动物中第一个miRNA癌基因。在多个肿瘤组织和细胞系中,都能检测到miRNA17-92的表达上调。

首先,遗传学异常是通过经典的双重打击理论导致抑癌基因双等位基因的异常,每次打击可导致基因量明显相似至一定水平。首次遗传打击可能会导致单倍体表型功能不良状态,但是,如无第二次打击导致基因功能量的完全丧失,一般不会出现细胞选择性优势。而甲基化异常导致的基因功能丧失可能比突变所致的抑癌基因功能异常更敏感地影响选择性优势。其次,启动过的甲基化相关基因在癌细胞中保持沉默,一般非常稳定,而突变可能发生逆转。这种表型遗传学异常可介导肿瘤细胞群的动态异质性,与转移等复杂生物学特性有关。

第四节肿瘤抗血管生成治疗

9月2日,《自然》杂志刊登文章称:关于癌症形成的一个模型认为,增殖的细胞变得对激发某个致癌基因中的突变“上瘾”,而且也曾有人提出,肿瘤也会变得依赖于这些基因和这些基因所产生的物质。

2.DNA甲基化与肿瘤

第三节癌基因和抑癌基因与人类肿瘤

“和miRNA—21一样功能的miRNA的分子,因为与人类癌症联系在一起,它们被称为癌基因miRNA。”北京大学第三医院肿瘤治疗中心主治医生江萍解释说,肿瘤本质上是一种多基因疾病,当原癌基因如miRNA—21被激活,或者抑癌基因发生了突变而缺失,那么肿瘤细胞就能够逃避正常生长调控监视,不断增殖,并出现侵袭健康细胞的恶劣行为。

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第四章肿瘤表观遗传学

也就是说,miRNA—21诱导B细胞淋巴瘤,在没有miRNA—21的情况下,恶性细胞发生凋亡和退化,如同开头所说的那样,淋巴瘤对miRNA—21基因“上瘾”了。严重干扰电离层对电波的吸收和反射作用,使得部分或全部短波无线电波被吸收掉,短波衰弱甚至完全中断。

肿瘤发生过程中,甲基化失衡的状况包括基因组广泛低甲基化和局部CpG岛的高甲基化。许多研究提示,在许多肿瘤的癌前病变或癌变早期即可发现基因组广泛低甲基化。目前认为,全基因组DNA低甲基化可激活原来保持沉默状态的基因,特别是远爱基因的表达,还可引起染色质结构的改变,继而影响基因组的不稳定性。许多研究发现,低甲基化程度与肿瘤分期、大小和恶性程度密切相关,检测甲基化水平有可能成为判断肿瘤分级和预后的生物学标记物,但是不同肿瘤情况不完全一致。胃癌的甲基化水平与肿瘤的大体形态、癌细胞的分化程度和胃周围淋巴结转移的数目有关,即甲基化水平越低,癌细胞恶性程度越高,侵袭转移的倾向越明显,但甲基化水平与肝癌的大小、分化程度、有无血管侵犯等无明显关系,甚至在非肿瘤性病变中也可发现轻度甲基化,因此,甲基化水平的预后价值尚有待进一步研究。

第一节放射物理学和相关新技术的发展及其临床应用

在肿瘤发生过程中表达下降的miRNA,称为肿瘤的抑癌基因。最新研究推测,在线虫中发现的抑癌基因let-7,是通过调节RAS的机制在肺癌发生过程中起到抑癌基因的功能。

DNA甲基化是DNA的一种天然修饰方式,是脊椎动物唯一的DNA自然修饰方式,是基因表达的一种重要调控方式。真核细胞中DNA甲基化修饰功能可能包括参与基因的表达调控、参与胚胎发育的调节、基因组印迹、X染色体特定基因失活、病毒DNA、不利的重复序列、寄生序列的失活、细胞的分化和增殖、衰老调控、肿瘤形成。

第三节肿瘤干细胞定义

miRNA—21让造血器官癌变

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第十五章抗癌药物发展策略

miRNA,肿瘤生物治疗领域的新亮点

2.2癌基因的低甲基化

第二节肿瘤基因组学和蛋白组学研究

但王俊杰介绍,在基因水平上对肿瘤进行生物诊断和治疗的分子靶向治疗,还需要两个前提:一是要找到和肿瘤发生具有密切关系的靶基因;另外还需要有合适的药物即精确的武器。“但是在基因水平,现已查明与肿瘤相关的基因已超过2000个,寻找作为肿瘤生物治疗特异而高效的靶基因犹如大海捞针。”

曾益新,1990年毕业于中山大学(原中山医科大学),获医学博士学位。1992年至1997年留学日本东京都立老人综合研究所、东京大学和美国宾夕法尼亚大学。1997年2月,被聘为中山大学教授、博士生导师及中山大学肿瘤防治中心副主任、肿瘤研究所所长;1997年10月,任肿瘤防治中心主任及肿瘤医院院长;2006年,任华南肿瘤学国家重点实验室主任;2005年11月,当选为中国科学院院士;2008年,当选发展中国家科学院(原第三世界科学院)院士,2011年当选国际欧亚科学院院士;2011年担任北京协和医学院(原中国协和医科大学)校长。

据了解,最先在线虫中发现的let—7在胃癌发生过程中就是一种抑癌基因。如果检测胃癌病人手术后体内miRNA分子中let—7的表达,低则意味着抑癌基因含量下降,恢复较差,甚至有复发的可能。这时,可以说,miRNA分子在行使调控基因表达的功能时,确定了细胞的身份:是良性细胞还是恶性细胞。

第二节细胞死亡的类型和基本特点

在这个过程中,可能是中间杀出了“程咬金”——miRNA,它们能够识别特定的目标mRNA,促进其降解或抑制特定蛋白质的生成,进而调节细胞的发育、分化、增殖、凋亡等。大量研究表明,miRNA与生物个体的发育、干细胞分化和疾病发生密切相关。

第一节临床研究设计、方法与评价

miRNA家族何其大?

第七节靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤

越来越多的研究证实,细胞的发育、分化、增殖、凋亡,每个过程都有miRNA分子参与调控。在分子靶向治疗中,针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,更多的识别肿瘤细胞中的癌基因miRNA,可以降低对正常细胞的影响,减少传统放化疗中的副作用。

第三节miRNA在各种肿瘤中的研究现状

据了解,在药物研发方面,国际生物制药公司也纷纷将研发的重点从细胞毒性药物转向分子靶向药物。有的靶向药物专门针对肿瘤新生血管生成,通过抑制其血管生成来切断肿瘤细胞的营养通道,达到“饿死”肿瘤的目的。一位肿瘤基础研究专家透露,乳腺癌患者中有20%—25%的患者存在一种叫做HER—2的基因突变,对于这些患者,靶向药物已经作为治疗基础用药,且效果明显。 (文·实习生 蒋洪涛 王昊魁)

第十一章肿瘤侵袭与转移

miRNA,蛋白质合成中的“程咬金”

第四节肿瘤能量代谢的研究方法

作为生命活动的基本单位,细胞有着自己的“生老病死”,新旧更替规律。然而,肿瘤细胞就属于那群不守规矩的“居民”,它们不受控制的自我增殖,并不会像其他细胞一样正常的分裂、分化和死亡。

第十八章现代肿瘤放疗学及其展望

原来,在《自然》杂志中发现的让肿瘤上瘾的基因就是miRNA—21,在Pedro P. Medina等人的研究中,miRNA—21就是一种致癌基因。他们通过相关的基因工程技术对小鼠进行处理,使其过量表达一种叫做miRNA—21分子。结果发现,与正常小鼠相比,其造血器官都发生了明显变化,如脾、骨髓和胸腺的重量、体积都增加了近8倍,而淋巴结达到了100倍的增长,被诊断为患上淋巴瘤。

第三节细胞凋亡的发生和调节机制

最早关于miRNA与肿瘤有关起源于对慢性淋巴细胞性白血病13q14缺失的分子生物学研究,随后miRNA与肿瘤相关性的研究被广泛报道,例如:肺癌、乳腺癌、脑癌、肝癌、结肠癌和头颈部肿瘤等。

第十章肿瘤干细胞

随着肿瘤病人数量的增加,miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点,越来越多地引起研究人员的关注。目前,人类已经发现200余种miRNA,可以调控人体中1/3基因的表达水平。如果相关的miRNA发生突变,激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失,就会导致肿瘤的发生。

第八节问题与展望

为了进一步的确认miRNA—21的作用,在肿瘤初期和中期,Pedro P. Medina等人对已经确诊患有淋巴瘤的小鼠中的miRNA—21分子进行灭活,抑制它们的表达,发现小鼠的肿瘤就会衰退,快速的恶性细胞增殖速度慢慢下降。研究人员认为,这说明miRNA—21与淋巴瘤的形成、维持和存活有密切的联系,并且miRNA—21的过量表达还会侵袭其他器官。

第六节肿瘤干细胞与微环境

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