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AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物,这种突变在

文章作者:巴黎人-通信科技 上传时间:2019-11-04

5大类肿瘤标志物整理,来,吃下这波干货!肝细胞癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,在世界范围内占所有癌症发病率的第5位,且发病率仍在逐年上升,死亡率居第3位。肿瘤标志物的实验室检测对于HCC的早期监测、治疗监督和预后判断有着极大的指导意义。1.蛋白类肿瘤标志物AFPAFP是目前全世界应用最广泛的HCC肿瘤标志物,诊断HCC的敏感度为39%~65%,特异度为76%~94%。其敏感度和特异度均不令人十分满意,尤其在具有小肿块的HCC早期阶段,80%的患者血清AFP并未见明显升高,在肿块直径<3cm和>3cm的HCC患者中,AFP的检测敏感度分别为25%和52%。高尔基体蛋白73GP73在正常人的肝细胞中表达量极低或者不表达,而在HCC患者血清中明显升高,尽管肝炎和脂肪肝也可导致GP73水平升高,但其升高程度远远低于HCC患者。研究显示在低水平AFP小肝癌患者中,GP73检测敏感度和特异度分别为72.0%和94.0%。故GP73是一个较好的小肝癌的辅助诊断标志物。甲胎蛋白异质体3AFP-L3是AFP异质体的一种,常用AFP-L3与AFP的百分比作为HCC早期诊断的标志物。AFP-L3为肝癌细胞特有,AFP-L3在肝癌恶性程度评估、治疗效果和预后判定方面有着重要的意义,尤其对低水平AFP肝癌或小肝癌的早期诊断意义较大。磷脂酰基醇蛋白聚糖3GPC-3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白,在正常人肝脏中并不表达,在HCC患者中明显高于良性肝脏疾病患者,因此其有助于HCC的早期诊断和良恶性肝肿瘤的鉴别诊断。目前,GPC-3的敏感度和特异度分别为36%~65%、65%~100%,且在小肝癌的检测方面敏感度优于AFP。热激蛋白27研究表明HSP27的表达可通过线粒体死亡胱天蛋白酶依赖的途径从而诱导肿瘤细胞凋亡作用,特别是在HCC细胞中。因而HSP27对诊断HCC具有潜在价值。骨桥蛋白OPN是一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白,存在于人体多种组织细胞中,尤其是恶性转化的上皮细胞,HCC患者血清OPN水平明显高于良性慢性肝病患者,用于诊断HCC的特异度为26%,敏感度为92.5%。OPN与HCC大小、临床分期、有无肝内外转移及癌栓等密切相关,其对于HCC的预后判断及术后复发转移的预测也有重要意义。血清铁蛋白SF主要在肝脏合成,以维持体内铁的供应和血红蛋白的相对稳定。目前认为SF的测定可以作为HCC辅助诊断及疗效监控和预后判断的手段之一,特别是对于AFP阴性的患者尤有意义,但其特异度较低。CD166CD166是免疫群蛋白超级家族的细胞表面构件,其表达被视为有价值肿瘤指标,与HCC疾病进展情况、疾病预后有一定联系。CD166是一种精确的血清标志物,用于肝癌的诊断和复发监测,灵敏度和特异性高于AFP。2.细胞因子类转化生长因子β1(TGFβ1)研究发现HCC患者血清TGFβ1和TGFβ1mRNA水平均明显高于正常对照组和肝脏良性疾病对照组。但由于TGFβ1在肝外肿瘤、伤口愈合、血管再生和纤维化中均会升高,从而导致其特异度降低。胰岛素样生长因子Ⅱ血液中的IGF-Ⅱ主要由肝脏合成。研究表明IGF-Ⅱ与HCC的发生发展密切相关。HCC患者血清中IGF-Ⅱ明显升高,其对HCC有一定的辅助诊断、预后判断价值。肝细胞生长因子HGF的检测对HCC早期诊断、疗效观察及预后判断均有一定意义。但是,除了HCC之外,其他疾病也可表现为HGF水平的升高,包括食管鳞癌、淋巴瘤、冠脉综合征、主动脉夹层、肺血栓栓塞、脑梗死及败血症等。因此,需要进一步的研究来探讨炎性改变和恶性肿瘤二者与HGF浓度升高程度的相关性。肿瘤特异性生长因子TSGF是一种在肿瘤生长时由肿瘤细胞及周边血管产生的物质。TSGF可用于早期HCC诊断,且在监测疗效、转移及复发中也有一定应用价值。有研究报道TSGF用于HCC检测的敏感度为82.4%,特异度为75.3%,其与AFP、α-L-岩藻糖苷酶和IL-8联合检测的敏感度和特异度均可达100%。3.酶类标志物异常凝血酶原DCP是一种维生素K缺乏所致的异常凝血酶原蛋白,在恶性肿瘤细胞中由于凝血酶原前体翻译后羧基化缺陷而产生。其敏感度和特异度可达86%和93%,明显优于AFP和AFP-L3,被日本、韩国及印度批准作为HCC的有效标志物,尤其是判断肝内转移和预后。α-L-岩藻糖苷酶有研究报道AFU用于诊断HCC的敏感度为72.4%,特异度为63.8%。但AFU在糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能减低症时也会有一定程度的升高。因此,AFU对HCC的早期诊断特异度不高,需与其他肿瘤标志物联合检测才能有效对HCC进行准确检测。血清GGT有临床资料表明GGT是诊断HCC的敏感指标之一,对HCC的早期诊断有一定的意义;GGT升高幅度与癌组织大小及范围有关,动态观察可监测疗效、判断预后。基质金属蛋白酶有研究发现HCC患者血清MMP1水平明显升高,MMP是肿瘤发展微环境中改变的主要介质,可以作为早期诊断HCC的生物学标志物。MMP1从肝硬化患者中区分出HCC患者的敏感度和特异度比AFP和OPN高,MMP1能准确辨别AFP水平低于20ng/ml的HCC。4.抗体和抗原类鳞状细胞癌抗原SCCA是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员,在HCC患者组织和血清中SCCA过度表达。研究发现血清SCCA诊断HCC的敏感度为18%~84%,特异度为27%~73%,而血清SCCA-IgM可能是诊断HCC更加有希望的生物标志物。其他常用于HCC诊断的抗原还有CEA、CA19-9、CA12-5、CA50、CA15-3等,但检测单个抗原对HCC诊断的特异度较低,多个抗原抗体的组合检测可能会提高HCC的诊断效率。5.循环基因和细胞类标志物microRNAs循环标志物由于便于获取而成为HCC预后判断的首选标志物。HCC患者的外周血循环遗传标志物如AFPmRNA、TGFβ1mRNA和IGF-ⅡmRNA等用于监测远端转移或HCC术后复发。循环肿瘤细胞CTC已作为预测肿瘤复发和转移有前途的候选标志物。有研究表明上皮细胞黏附分子阳性CTC可作为肝癌术后的预后指标,但它们的临床有效性依然需要验证。人宫颈癌基因HCCR主要在肝癌细胞的质膜和胞浆中表达,正常组织为阴性;在从肝硬化到HCC的疾病进程中,HCCR作为诊断标志物优于AFP,尤其是诊断早期HCC及小肝癌患者。此外,有研究显示HCCR的过量表达与HCC的早期发生关系密切,并且与HCC的侵袭和转移有一定的关系,HCCR在低分化肝癌细胞中表达明显高于高分化肝癌细胞。AFP-mRNAAFP-mRNA源于脱落入血的HCC细胞,可在HCC患者外周血清中检测到,可作为HCC的血清肿瘤标志物。AFP-mRNA可用于HCC早期转移的诊断,且其特异性极高,可有效排除假阳性患者。P53P53是一个重要的抗癌基因,其与细胞周期的调控、修复、细胞分化、细胞凋亡等生物学功能有关,功能异常可导致细胞生长异常。HCC患者最常见为P53突变,P53通过影响beta-catenin信号通路发挥对EMT的调控作用,降低P53表达能够促进betacatenin的细胞核内积累及转录活性,抑制beta-catenin信号通路可减弱P53降低所促进的肝癌细胞EMT、细胞迁移和肿瘤转移,其P53突变预示较差的预后。SALL4SALL4在HCC细胞的阳性率为81.67%,显著高于癌旁组织的25%,此外SALL4高表达患者的3年生存率低于SALL4低表达者。因而SALL4与HCC有着密切的临床联系,对判断患者预后有一定临床价值。肝肠-钙粘连蛋白CDH17是钙黏蛋白超家族的新成员,在正常组织中,CDH17的表达局限于小肠和结肠的上皮细胞;其参与细胞间识别、粘附过程,在组织发育维持形态有不可替代的功能。CDH17是诊断消化系统腺癌的有用的免疫组织化学标记。肿瘤标志物对HCC的诊断起着至关重要的作用,特别是对于早期无症状的微灶肿瘤,影像学无法发现时,肿瘤标志物的异常起着重要的参考价值。虽然AFP仍然应用非常广泛,但是更多的时候是通过与其他肿瘤标志物联合使用。通过联合检测肿瘤标志物能在早期,甚至在更早期进行诊断肝癌,从而进行更早的干预,这对于提高患者的生存率、改善患者的预后有重要意义。肿瘤标志物的联合检测已经成为临床工作中的趋势,但是在不同地区、不同医院,联合检测的项目仍然不同,到底哪一种联合检测既能兼顾患者的经济利益,又能提高诊断效果,目前仍然没有统一结论

9.铁蛋白

PSA是前列腺癌的特异性标志物,也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。TPSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效,90%前列腺癌术后患者的血清TPSA值可降至不能检出的痕量水平,若术后血清TPSA值升高,提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者,50%以上患者在2个月内血清TPSA降至正常。

1.父系表达基因10

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正常参考值:≤4.4ng/ml。

在肝癌诊断方面,US的敏感度明显低于MRI和多排螺旋CT。然而,US的方便快捷、费用低等优势使其成为肝癌诊断中最常应用的检查手段。多项指南均建议,对直径<1cm的肝脏结节,应每3~6个月复查1次US。

11.细胞角蛋白19(Cyfra21-1)

正常参考值:≤5 ng/ml。

miRNA是一类非编码微小RNA分子,与肝癌等多种肿瘤密切相关。miRNA在不同肿瘤中的表达谱具有明显差异,利用表达谱的不同对肝癌进行早期诊断已获得一定进展,能够对早期肝癌的诊断提供帮助。

巴黎人注册网址,Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌,特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断,病情监测有重要价值。Cyfra21-1对乳腺癌,膀胱癌,卵巢癌也是很好的辅助诊断和治疗监测指标。

12.总前列腺特异性抗原(TPSA)

OPN是一种高表达于人类多种肿瘤的分泌型磷酸化糖蛋白,是小整合素结合配体N端联结糖蛋白家族成员。Shang等证实OPN对AFP阴性的肝癌具有良好的诊断价值,且在肝癌发生前1年即可呈高表达。有研究证实OPN与肝癌大小、临床分期、有无肝内外转移及癌栓等密切相关。

监测疗效、复发转移是肿瘤标志物最重要的临床应用。

正常参考值:EBV-VCA抗体阴性

已有研究表明,MRI能够准确显示肝癌,可用于发现其他检查手段无法显示的病变。但其不足之处在于,对<1cm的肝癌病灶和肝硬化并发肝癌的显示效果不理想。

肿瘤筛查就是从无症状人群中寻找可疑者。肿瘤标志物检测是肿瘤初筛的有效方法。常用于高危人群筛查。

鳞状细胞癌抗原(SCC)是一种特异性很好而且是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。例如:子宫颈癌、肺癌(非小细胞肺癌)、头颈部癌、食管癌、鼻咽癌以及外阴部鳞状细胞癌等。这些肿瘤患者血清中SCC升高,其浓度随病期的加重而增加。临床上用于监测这些肿瘤的疗效、复发、和转移以及评价预后。

遗传因素在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。既往学者将基因突变视为肿瘤发病的关键环节,但随着认识的不断深入,研究发现表观遗传异常在肿瘤的发生、发展中也发挥着非常重要的作用。。

肿瘤标志物异常升高,无明显症状和体征,需进行复查、随访。如持续增高,应及时确诊。

1.癌胚抗原(CEA)

Dkk1是一种分泌型糖蛋白,是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白,仅在胎儿期的胎盘及胚胎组织中表达,正常成年人几乎不表达。已有许多报道关于Dkk1在多种器官中的异常表达与肿瘤发生、发展的关系,Dkk1将来是否能够取代AFP成为新的肿瘤标志物尚需更多的研究验证。

8.胃癌相关抗原

CA15-3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现;当CA15-3大于100 U/ml时,可认为有转移性病变。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率。如:肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等,应予以鉴别。

我国是肝癌的主要高发区,因其起病隐匿,病程短,预后差,不仅严重影响公众健康,也对我国的社会经济发展造成了严重负担。本文对我国原发性肝癌的现状、发病因素、预防以及早诊、早治做一综述。

AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物,在正常成人血循环中含量极微<20μg/L,诊断阳性率为 60%~70%。血清AFP>400μg/L持续4周,或200~400μg/L持续8周者,结合影像检查,可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎,肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高,其水平常<300ug>

正常参考值:≤25 ng/ml。

黄曲霉毒素是由黄曲霉和寄生曲霉产生的次生代谢产物,容易在温暖、潮湿环境中储存的玉米、花生上生长,是导致HCC的已知危险因素之一。现已确定的黄曲霉毒素有20余种,其中以黄曲霉毒素B1的毒性最大。当黄曲霉毒素B1被摄入后,将代谢成一种活性代谢物,与DNA结合并导致DNA损伤,这种突变在黄曲霉毒素高发地区的HCC患者中达30%~60%。

鳞状细胞癌抗原是从宫颈鳞状上皮细胞癌组织提取的肿瘤相关抗原TA-4,正常人血清含量极微<2.5μg/L。SCCA是鳞癌的肿瘤标志物,适用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌,膀胱癌的辅助诊断,治疗观察和复发监测。

CA242是一种新的肿瘤相关抗原,当消化道发生肿瘤时,其含量升高。对胰腺癌、结直肠癌有较高的敏感性与特异性,分别有86 %和62 %的阳性检出率,对肺癌、乳腺癌也有一定的阳性检出率。用于胰腺癌和良性肝胆疾病的鉴别诊断及预后,也用于结直肠癌病人术前预后及复发鉴别。

我国有1.2亿HBsAg感染者,新发肝癌占全球发病总数的55%,且诊断时多已处于进展期或晚期,仅30%的患者有手术切除机会,切除后5年内转移、复发率高达60%~70%,总体5年生存率低,仅7%~10%。因此,实现早期筛查与诊断对于肝癌的有效治疗和改善预后转归尤为重要。目前临床常以影像学技术结合生物标志物检测的方法诊断肝癌。

10.神经元特异性烯醇化酶

CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一,对胃癌具有较高的特异性,其敏感性可达28-80%,若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70 %以上的胃癌。

二、原发性肝癌的早期筛查和早期诊断

6.癌抗原50

CYFRA21-1也可用于监测膀胱癌的复发。

美国肝病学会、欧洲肝病学会等各大学会指南均把CT作为肝癌的常规检查之一,并将“快进快出”(动脉期肿瘤区明显强化,呈高密度;门静脉期和平衡期肿瘤部位强化减退,呈低密度)作为肝癌的典型表现。CT诊断肝癌的敏感度和特异度分别为71%、87%,并且肿瘤直径>2cm组的诊断准确度高于直径1~2cm和直径<1cm组。

CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断,术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低,晚期的敏感性为80%,转移性乳腺癌的阳性率较高。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率,如:肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。

β2-MG是恶性肿瘤的辅助标志物,由于在肿瘤早期,血清β2-MG可明显高于正常值,故有助于鉴别良、恶性肿瘤。

近年来,核酸类肝癌诊断标志物的报道逐渐增多,一类是传统肝癌标志物对应的mRNA如AFP mRNA、GPC mRNA等,另一类是潜在核酸类肝癌标志物,均处于实验室研究阶段。

1.肿瘤筛查

15.EB病毒抗体(EBV-VCA)

尽管很多研究发现了肝癌组织中表达有诸多潜在的肝癌标志物及其检测方法,但是其临床诊断价值仍需进一步探讨。目前,影像学检查和AFP仍是诊断肝癌的主要手段。AFP在原发性肝癌中的敏感度、特异度分别为69.9%和87.8%,虽然AFP在小肝癌中的相对敏感度不高,存在漏诊现象,但从临床应用的角度来看,AFP仍是最重要的原发性肝癌检测指标。

高危型HPV :筛查宫颈癌。

正常参考值:<7 U/ml。

一、原发性肝癌的危险因素

1.甲胎蛋白

因一种肿瘤标志物也可能与多种肿瘤相关,临床上常采用组合筛查的方式。

2.肿瘤干细胞标志物CD 133

7.糖类抗原242

正常参考值:<20 U/ml。

AFP是原发性肝癌的特异性肿瘤标志物。欧洲肝病学会欧洲肿瘤标志物研究组、美国国家临床生物化学研究院、美国国立综合癌症网络、英国胃肠病学会等多家权威机构均指定AFP作为唯一的原发性肝癌肿瘤标志物,并强调AFP检测以及连续观察其在体内的变化情况对于早期诊断具有重要的临床价值。

铁蛋白升高可见于下列肿瘤:肺癌、急性白血病、何杰金氏病、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值,76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L,检测肝癌时,AFP测定值较低的情况下,可用铁蛋白测定值补充,以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死,红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。

AFP值异常高者一般提示预后不佳,其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月,AFP值应降至20 ng/ml以下,若降的不多或降而复升,提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中,AFP值一般低于350~400 ng/ml。

2.磷脂酰肌醇蛋白聚糖3

肿瘤患者经手术,化疗或放疗后,特定的肿瘤标志物含量升降与疗效有良好的相关性,通过动态观察可反映肿瘤有无复发、转移。

本文由印塔国际月儿(ruyi3437),整理编辑。

GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成员,是目前临床前研究中具有代表性的肝癌标志物之一。有研究报道GPC3在AFP阴性的肝癌患者中也有较高的敏感度。但Wang等对84例HCC患者进行检测后发现其GPC3均为阴性。因此,GPC3作为明确的肝癌标志物有待进一步证实

12.鳞状细胞癌抗原

铁蛋白升高可见于下列肿瘤:急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。

有研究发现HBsAg阳性者罹患肝细胞癌的几率相较于未感染人群升高25~37倍。在我国HBsAg阳性者的家庭中,23.2%的家庭至少存在2个HBsAg携带者,呈现明显的家族聚集倾向。HBV感染的家族聚集性可显着增加HBV相关肝癌的发生,加剧了我国肝癌的高发形势。慢性HCV感染是肝癌的另一主要病因,HCV感染者相较于未感染人群的肝癌发生风险高15~20倍。据预测,在未接受治疗的HCV感染者中,14.4%将发展为HCC。

CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌,大肠癌的辅助诊断,有较好的敏感性和特异性。肺癌,肝癌,卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。

正常参考值:<64U/ml为阴性。

4.Dickkopf1蛋白

2.癌胚抗原

4.糖类抗原15-3(CA15-3)

CD 133是新发现的一种肝癌干细胞表面标志物,在肝癌干细胞表面高表达,可用于肝癌的检测。肝癌细胞主要是从CD 133+的肝癌干细胞分化而来,所以CD 133对于早期肝癌的诊断具有很大优势,但由于肝癌干细胞数量较少,不易检测,所以提高CD 133最低检测限是该指标推广至临床应用的关键,其他的相关标志物还有CD90、CD 44等。

检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标,对监测病情变化和复发有很大意义。肺癌、胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。

目前,肿瘤标志物对肿瘤的检出敏感性和特异性并未达到100%,所以不能仅凭肿瘤标志物检验结果进行确诊。但肿瘤标志物用于肿瘤患者的辅助诊断、预后判断、疗效观察、监测肿瘤有无复发、指导后续治疗具有很重要的意义。

PEG10是新发现的遗传印记相关基因,在肝癌细胞株和肝癌组织中均呈高表达。与之前发现的肿瘤相关基因如P53、P16、C-MYC等相比,PEG10具有更高的肝癌组织特异性,具有作为新的肝癌早期诊断标志物的潜力。

辅助诊断:肿瘤标志物的特异性不够强,不能单纯依据肿瘤标志物确诊肿瘤,但可提供进一步诊断线索。

SCC、ProGRP、NSE三者联合检测对小细胞肺癌的诊断敏感性为79.5%,特异性为99.6%。临床上,ProGRP还能用于监测小细胞肺癌治疗效果、复发和预后情况。

我国是肝癌大国,肝癌高危人群——HBV携带者基数庞大,因此实现肝癌早诊早治、有效防治和精准治疗是一项长期而艰巨的任务。随着技术的不断进步,诸如影像学检查、蛋白与分子标志物等肝癌早期诊断方法也取得了长足发展。

4.癌抗原15-3

小细胞肺癌在缓解期,80~96%的患者NSE含量正常,如NSE升高,提示复发。小细胞肺癌患者首轮化疗后24~72小时内,由于肿瘤细胞的分解,NSE呈一过性升高。

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