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1调节性T细胞具有抗肿瘤免疫作用,美国FDA已批准

文章作者:巴黎人-通信科技 上传时间:2019-09-22

近期,越来越多的证据表明针对CTLA-4靶点的抗体药物并没有通过阻断CTLA-4/B7信号的方式来发挥功效。伴随着对癌症免疫治疗中的CTLA-4免疫检查点学说的质疑,一些最新研究指出,通过改造优化抗体等手段来增强抗体对肿瘤内调节性T细胞的清除,可以让CTLA-4的癌症免疫疗法“更上一层楼”。通过阻断人体抗肿瘤反应的抑制信号来增强患者对肿瘤的免疫应答被认为是当前最有希望的新型癌症免疫疗法。CTLA-4和PD-1被认为是免疫系统的两个重要的检查点 (Checkpoint),它们对T细胞的免疫反应起着负向调控作用。近年来,CTLA-4的抗体药物,特别是美国FDA批准用于临床治疗的Ipilimumab,在治疗晚期转移性黑色素瘤等肿瘤上取得了较好的疗效。随着对CTLA-4抗体药物的作用机制的深入研究,流行的CTLA-4免疫检查点学说(CTLA-4 Checkpoint Blockade Hypothesis)受到了挑战(详见本网先前发表的《华人科学家叫板CTLA-4免疫检查点阻断假说》)。美国马里兰大学医学院刘阳教授和郑盼教授领导的免疫治疗联合课题组,是第一个发表论文公开质疑CTLA-4免疫检查点阻断假说的研究团队。近日,来自此研究团队的唐飞博士撰文指出,针对CTLA-4靶点的药物开发和疗效提升需要依赖于强化肿瘤微环境中调节性T细胞 (Treg cell)的去除,而不是提高抗体阻断CTLA-4/B7相互作用的能力。与此对应的是,最近发表的来自不同研究小组的最新研究成果,则进一步支持CTLA-4抗体药物的作用机理是依赖于抗体重链恒定区Fc和免疫细胞Fc受体所介导的肿瘤内Treg细胞的清除。结合以前报道的接受Ipilimumab治疗的黑色素瘤病人的临床数据的一篇文献,笔者将一一解读这些与CTLA-4抗体在肿瘤治疗中的作用机理相关的文章,并简要阐述其主要观点。抗体的Fc片段对抗CTLA-4的免疫治疗发挥功效是必不可少的此篇来自美国哈佛大学麻省总医院和Dana-Farber癌症研究所的报道明显驳斥了CTLA-4免疫检查点的假说,在其论文的摘要中,对“Checkpoint”这一说法也加上了引号。研究者开发了针对CTLA-4的高亲和力羊驼重链抗体片段H11。H11缺少抗体恒定区Fc部分,但它能单价结合CTLA-4,并且通过封闭CTLA-4上的配体结合基序来有效抑制CTLA-4与其配体B7之间的相互作用。利用标记H11和全动物免疫-PET体内可视化技术,他们发现表面可及的CTLA-4主要局限于肿瘤微环境。尽管如此,H11介导的CTLA-4阻断不能发挥抗肿瘤的功效。如果在H11上安装鼠IgG2a重链恒定区Fc,则显著增强其抗肿瘤反应。若同时施用没有Fc片段的H11,则安装了鼠IgG2a Fc片段的H11则被大大减弱抗肿瘤效果。这些小鼠活体实验,强有力地证明了CTLA-4依赖的抗体和Fc受体的结合, 而不是对CTLA-4/B7作用的阻断,能解释CTLA-4抗体的抗肿瘤作用。抗体Fc部分的效应功能贡献于人CTLA-4抗体的活性此项来自英国伦敦大学学院癌症研究所的研究清楚地表明,对高免疫原性的肿瘤,通过优化抗体的Fc片段,或者采用高亲合力的Fc受体突变体,可以增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC),从而明显改善CTLA-4抗体的治疗结果。作者分析了来自human Fc受体人源化小鼠的样品以及黑色素瘤、肺癌和肾癌病人的临床标本,发现CTLA-4异常高表达于肿瘤浸润的Treg细胞表面,其表达水平显著高于外周的Treg细胞以及外周和肿瘤中的效应T细胞。这些证据进一步提供了CTLA-4抗体能够选择性删除肿瘤微环境中Treg细胞的理论基础,而一系列的小鼠抗肿瘤实验也支持肿瘤内Treg细胞的消除是human IgG1(如Ipilimumab)和IgG2 (如Tremelimumab)亚型的CTLA-4抗体活性的基础。此外,作者发现在晚期黑色素瘤患者中,病人对Ipilimumab的反应与其Fc的III性受体CD16a-V158F高亲合力多态性相关。Ipilimumab靶向黑色素瘤患者的调节性T细胞这项研究成果来自瑞士洛桑大学医院的Ludwig癌症研究中心和肿瘤免疫生物学实验室。作者对经过Ipilimumab治疗的29位患有晚期皮肤黑素瘤的病人进行了临床研究,其中有15位患者对Ipilimumab的治疗有响应,而14位对Ipilimumab无反应。通过多色流式细胞术,ADCC测定和免疫组织化学,作者分析了病人的外周血单个核细胞和转移的肿瘤样本。他们首次发现Ipilimumab可以使离体的表达CD16(FcγRIIIA)的非经典单核细胞参与到ADCC介导的对Treg细胞的裂解,而CD16阴性的经典单核细胞却不能。此外,与非反应患者相比,响应Ipilimumab单抗的患者其表达FcγRIIIA的非经典单核细胞在治疗前的基线外周频率明显更高。在肿瘤微环境中,应答者在基线时具有较高的高表达Fc受体的巨噬细胞的比率,并且在治疗4周后其肿瘤浸润的Treg细胞明显减少。这项利用临床病人样本的研究,相对于利用小鼠肿瘤模型的研究,更可靠地表明了Ipilimumab是通过活体靶向清除肿瘤内Treg细胞来发挥治疗效果的

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免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式,但最大的问题在于为什么只有很少的病人反应灵敏?近期,美国的研究人员发现,即使消除肿瘤里的调节性T细胞也不能消除其免疫抑制作用,这可能有助于解释导致局限性的原因。

免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新的时代。近几年,美国FDA已批准多种癌症免疫疗法上市,包括免疫检查点抑制剂(如CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体)、双特异性抗体、溶瘤病毒、CAR-T疗法等。

James P.Allison教授

左起Itziar Otano,Pedro Berraondo,Maite?lvarez,?lvaroTeijeira,Luna Minute,Carmen Ochoa e Ignacio Melero,图片来源:CIMA

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其中,免疫检查点抑制剂不仅被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌等多个适应症,一种被称为Keytruda的PD-1抗体还被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。

8月10日,发表在Cell杂志上题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade”的研究中,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们证实,阻断T细胞上两种不同免疫检查点的癌症免疫疗法——CTLA-4抗体和PD-1抗体——是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击。

2018年诺贝尔生理学或医学奖花落“分子刹车”——PD-1和CTLA-4。我们知道,PD-1和CTLA-4是一种免疫细胞蛋白,负责防止这些细胞破坏其他细胞,如癌细胞。这些T细胞表面蛋白发挥“刹车”活性,提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性。而肿瘤坏死因子可介导炎症反应,杀伤或抑制肿瘤细胞,并激活免疫系统中的白细胞等。

1调节性T细胞具有抗肿瘤免疫作用

1PD-1抗体+溶瘤病毒效果喜人

癌症免疫疗法的先驱James P.Allison教授是这篇论文的共同通讯作者。他是MD安德森癌症中心免疫学系主任,也被称“CTLA-4抗体Yervoy之父”。去年9月,Allison教授荣获了有着诺奖风向标之称的汤森路透“引文桂冠奖”。Allison教授说:“这两种疗法使用的细胞机制大多没有重叠,这也解释了为什么将它们联合使用比单独使用更有效。”

目前,免疫治疗组合Nivolumab 和Ipilimumab 对黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌有效。然而,它们也常常伴随严重免疫反应以及一些不良事件,因此有必要降低患者Ipilimumab/Nivolumab的推荐剂量。在小鼠实验中,联合使用替代抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体治疗可移植肿瘤模型是有效的,但也会加重自身免疫性结肠炎。来自Cima和Clinica Universidad de Navarra的研究人员近期发表在《Nature》杂志上的研究表明,临床运用TNF抑制剂联合CTLA-4和PD-1免疫疗法治疗小鼠,可改善其结肠炎病程,并提高抗肿瘤效果。

早在2004年,美国密歇根大学Weiping Zou教授所在的研究小组发现调节性T细胞(Regulatory cells,简称Tregs)具有抗肿瘤免疫的作用。Tregs是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群,在免疫系统起作用抑制免疫功能。正常的过程是:T细胞与感染作斗争,当威胁结束时,Tregs发出信号停止该作用。

目前,如何扩大能够获益于癌症免疫疗法的患者群体是这一领域最热门的研究方向之一。免疫联合疗法被很多人认为是解决这一难题的最终手段。9月7日,Cell杂志上发表的一篇最新论文(题目:Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy)带来了一项“好消息”。

该研究中,科学家们分析了经CTLA-4检查点抑制剂或PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤的浸润免疫细胞。为了表征浸润细胞,他们共分析了33个表面标志物和10个细胞内标志物。

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癌症免疫疗法通过增强免疫系统来抗击癌症。所以,当Tregs参与进来,会抑制免疫反应和关闭抗癌作用。当时Zou教授的研究小组将这些细胞的数量与患者的生存期缩短联系起来。但是消除Tregs的临床试验是失败的,结果显示这个想法对病人没有帮助。

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值得注意的是,在联合Ipilimumab和Nivolumab治疗后,结肠炎患者的肠道中的TNF表达上调。于是,研究人员建立了一个过继转移人外周血单核细胞的Rag2

2消除调节性T细胞不能消除其免疫抑制

图片来源:UCLA, Jonsson Comprehensive Cancer Center

2研究主要获得了以下4点发现:

  • / - Il2rg - / -小鼠模型,产生移植物抗宿主疾病,而使用Ipilimumab和Nivolumab治疗进一步加重了这种疾病。当人类结肠癌细胞异种移植到这些小鼠体内时,人类TNF的预防性阻断改善了移植小鼠的结肠炎和肝炎,并且保留了对移植瘤的免疫治疗控制。该项研究结果为癌症免疫治疗中联合免疫检查点阻断的疗效和毒性分离提供了临床可行的策略。

在发现人类癌症中Tregs起免疫抑制作用的十多年后,Zou教授的研究小组发表在Nature Immunology上一项新的研究发现,消除Tregs不能消除其免疫抑制作用。Tregs的凋亡能够让机体自发的或PD-L1检查点抑制剂诱导的T细胞抗肿瘤免疫作用无效。当Tregs死亡,它们的抑制效应更强。当所有细胞都死了,抑制效果还在起作用。

在一项涉及21名患者的1b期临床试验中,研究人员测试了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-VEC(背景资料:2015年,安进公司用于治疗晚期黑色素瘤的肿瘤疫苗T-Vec正式获批,成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法)联合疗法的安全性和有效性。结果表明,Keytruda+T-Vec联合治疗的缓解率为62%,可能比单独使用其中任何一种疗法效果都好。

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