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这种药物还被美国药管局批准用于治疗肺癌、巴

文章作者:巴黎人-通信科技 上传时间:2019-09-22

肺癌是我们生活中越来越常见的肿瘤了,这样就说明患肺癌的患者在不断的增加,这真不是一件好的事情。肺癌的病因有很多,其中吸烟是很多肺癌的患者的共同点,很多的患者一开始只是出现肺炎,但是他们不加以重视,最后导致肺炎发展成肺癌。这类型的患者就这样错过了最佳的治疗时期,小编真的感到很惋惜。药物治疗是治疗肺癌常用的方式,那么治疗肺癌的常用药物有哪些?1、吉非替尼一个强有力的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。IPASS研究是比较吉非替尼组与对照组的Ⅲ期临床研究,结果显示:两组中位生存期无明显差异,分别为18.6个月和17.3个月;但吉非替尼组的生活质量、无进展生存期均显著优于对照组,有统计学意义;且吉非替尼组副作用明显减少;亚组分析显示EGFR突变者疗效好。众多试验证实吉非替尼治疗有效的患者大多数存在EGFR突变,以腺癌突变居多,且19、21外显子突变占大部分。美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和欧洲肿瘤年会指南建议非鳞癌NSCLC患者行EGFR突变检测。2、厄洛替尼一种1型人表皮生长因子受体∕表皮生长因子受体(HER1∕EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,可抑制细胞内与表皮生长因子受体相关联的酪氨酸激酶的磷酸化作用。加拿大国家癌症研究所的BR.21临床研究结果显示对于治疗一线治疗失败的晚期NSCLC患者,厄洛替尼组与对照组相比较,在无进展生存期、总生存期等方面均有统计学意义。在晚期NSCLC患者中,分子靶向药物联合化疗越来越受关注,其中厄洛替尼联合化疗疗效突出,EGFR突变者受益更加明显。3、贝伐单抗在晚期NSCLC一线治疗中第一个被证明具有生存优势的靶向药物。是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体,能够阻断VEGF与VEGF受体的结合,抑制新的血管生成和已有血管结构的退化,使肿瘤血管正常化、增强化疗药物达到肿瘤组织的能力。ECOG4599临床研究中研究晚期NSCLC患者应用含铂双药化疗加或不加贝伐单抗的疗效。证实贝伐单抗组在无进展生存期和总生存期方面均有明显优势,具有统计学显著性;研究同时发现贝伐单抗组的不良反应如高血压、蛋白尿及出血的发生率高于对照组,有显著性差异,且不良反应主要发生在鳞癌患者。故FDA批准贝伐单抗作为非鳞癌晚期NSCLC的治疗方案。对于初治晚期非鳞癌患者,无脑转移,无明显咯血,不需长期抗凝治疗者,可考虑含铂化疗方案与贝伐单抗联合应用,但不推荐单独使用贝伐单抗。最后小编要补充的是,肺癌的治疗手段不止化学药物治疗,还有手术治疗和放射治疗,一般医生会根据你的身体状况和你的病情来制定适合你的方案,所以也会出现放疗后再进行手术治疗的情况。很多的肺癌患者都曾进行过过一种或者两种结合的治疗手段。对于化疗和放疗出现的副作用,一般医生都会建议患者通过中药调理,这样可以提高身体的免疫力

NEJ026这项随机对照Ⅲ期临床研究共纳入214 例晚期NSCLC 患者(包括具有脑转移的患者),随机分配至厄洛替尼与贝伐珠单抗联合治疗组和厄洛替尼单药治疗组,疾病进展后可以将贝伐珠单抗交叉作为二线治疗。共中位随访12.4个月,中期分析结果显示,联合组与对照组PFS分别为16.9个月和13.3个月,风险比为0.605[95%可信区间为0.417~0.877],P=0.016。同时,联合组与对照组的客观缓解率分别为72.3% 和66.1%,疾病控制率达95%和96%。通过该项研究,充分证实了贝伐珠单抗与厄洛替尼联合治疗能够显著改善EGFR 突变阳性NSCLC 患者的PFS,该研究的中期分析结果已于近期发表在《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology)杂志。

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阿法替尼:略有优势

4.雷莫芦单抗

2018年10月,贝伐珠单抗被原国家食品药品监督管理总局药品审评中心批准新适应证——贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗包括(顺铂、卡铂+培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨等常见药物)用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。这一适应证获批也是贝伐珠单抗率先采用回顾性真实世界研究结果获批新的联合治疗方案,让贝伐珠单抗能够与更多的化疗方案结合,从而为NSCLC患者诊疗提供更多选择。

厄洛替尼,也叫特罗凯,它的作用途径与化疗不同,是一种酪氨酸激酶抑制剂,可特异性地针对肿瘤细胞作用,抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物,可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径;是表皮生长因子(又可称HER1)信号传导通路的关键组分,在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通过抑制EGFR信号通路,切断肿瘤组织的营养供给,进而实现抑制肿瘤生长的效果。

免疫检验点药物是二线治疗的标准方案

近十年来,第三代含铂化疗方案已经成为晚期NSCLC一线标准治疗方案,但现在化疗的疗效遭遇了瓶颈。为进一步提高治疗效果,分子靶向治疗与化疗联合应用是目前研究的热点,已有很多抗血管生成的小分子抑制剂、抗体、核酶、反义核苷酸等已进入临床试验,具有很好的前景,相信能为NSCLC的治疗带来更多的好消息。

在Ⅳ期表皮生长因子受体突变阳性的非小细胞肺癌一线治疗当中,对于抗血管生成治疗除了2018年版CSCO肺癌诊疗指南中推荐的含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗这样的化疗联合抗血管生成治疗策略,今年新增加了厄洛替尼联合贝伐珠单抗这样使用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂联合抗血管生成的治疗策略。从而为EGFR突变阳性晚期NSCLC 患者的治疗打开了新的思路。

参考资料:

阿法替尼与其前辈吉非替尼和厄洛替尼相似,属于小分子口服TKI,共同的作用机制是抑制EGFR信号通路。与吉非替尼和厄洛替尼不同的是,阿法替尼对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用,甚至具备应用于既往EGFR抑制剂治疗失败后的NSCLC的可能性。

1.贝伐珠单抗

希望通过这样的推荐意见,能够为临床医生提供更多的治疗“武器”,也为患者争取更大的临床获益。

这两种疫苗具有良好的耐受性,且安全性能表现较佳。常见的副作用都只出现在局部(注射部位),而且比较轻微,持续时间短(注射部位轻微红肿)。

癌症的免疫疗法是当前的研究热门,也堪称癌症治疗史上的一次革命。它包含免疫检验点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体)和T细胞过继疗法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治疗策略。PD-1全称程序性死亡受体1 (programmed death 1),是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体可以起到相同的作用。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制性信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

3.阿帕替尼

阐述EGFR突变阳性晚期NSCLC的推荐要点

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实体瘤的生长一定需要新生血管来运输养料,那么就要借助一类叫做血管内皮生长因子的分子。抗血管新生的药物就是专门阻断这一路径,从而抑制肿瘤的发展,缩小肿瘤的体积。再说一下多西他赛(Docetaxel)。多西他赛与紫杉醇(Paclitaxel)类似,属于微管抑制剂(microtubule inhibitors),也是一类经典的化疗药物。它们的作用原理是与β-微管蛋白亚单位结合,促进微管聚合并抑制其解聚。聚合状态下微管的稳定作用可以阻止细胞的有丝分裂,并最终导致细胞凋亡。

VEGF是肺癌患者血管生成过程中最重要的促血管生长因子。VEGF在小细胞肺癌和NSCLC中均有表达,VEGF过度表达与肺癌预后不良有关。目前研究已证明VEGF能增加血管渗透性,进而促进肿瘤转移。此外,VEGF还可以通过诱导Bcl-2表达而抑制血管内皮细胞凋亡。

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  1. 贝伐单抗(Avastin)

这里的免疫检验点药物指的就是近年来大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab倾向用于非PD-L1选择性的患者;Pembrolizumab倾向用于PD-L1高表达的患者。临床研究表明,一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者给予Nivolumab单药治疗,相比于多西他赛,Nivolumab能够提高总生存期3.2个月(9.2m vs 6.0m)。研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率:结果显示,随着PD-L1表达率的提高,患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大,不过即便PD-L1表达<1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

2.血管内皮抑素

为此,我们特别邀请同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授与中国医学科学院肿瘤医院王洁教授,作为指南编写主要成员,介绍本次2019版CSCO肺癌诊疗指南的更新要点以及抗血管生成治疗在其中的推荐,并进一步梳理相关循证研究数据以及近年来贝伐珠单抗等抗血管生成药物在我国临床实践中的应用经验,为广大读者能够更好地理解指南更新要点、更好地在临床实践中运用抗血管生成治疗药物提供帮助。

这个疫苗将表皮生长因子蛋白和脑膜炎奈瑟氏球菌壳蛋白P64k和Montanide ISA 51嵌合在一起,增强了免疫应答的程度。通过提高针对EGFR主要配体的EGF抗体,血液中EGF的浓度降低。 因此,CimaVax不是直接靶向癌细胞,而是通过抑制癌症所需的生长刺激来对付这些癌症。

综上可见,肺鳞癌的治疗仍然需要等待发现更多的新靶向,这也将会是未来几年新药成果产出较多的一片领域。批其逆鳞,任重道远啊!'

贝伐珠单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体,它可以高亲和力地结合VEGF所有亚型,直接阻断VEGF信号传导。II期研究结果显示了其对NSCLC有较好的疗效。主要不良反应是头痛、乏力、低热和皮疹,推荐剂量是5-15mg/kg,高剂量优于低剂量。

周彩存教授

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雷莫芦单抗(Ramucirumab)是血管内皮生长因子受体2 靶向的抗体药物,在胃癌、结直肠癌治疗中有一席之地。一项临床研究比较进展期肺癌的二线治疗,在多西他赛单药化疗的基础上增加Ramucirumab能够进一步提高生存期1.4个月。这是迄今为止第一个在进展期鳞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物,虽然这个优势缺乏惊喜,但也不失为二线治疗的一种选择方式。

研究结果表明,接受贝伐珠单抗联合化疗的患者较单独接受化疗者,疾病进展风险降低60%,死亡风险降低32%。贝伐珠单抗联合化疗治疗中国NSCLC患者耐受性良好,与既往研究报道的安全性一致,并未观察到新的安全问题,并且无论EGFR突变状态如何,患者均可从贝伐珠单抗的治疗中获得显著改善以及降低死亡风险。2015年8月1日贝伐珠单抗肺癌适应证在中国正式上市,用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

通过以上在国内外肺癌领域开展的大型Ⅲ期研究,使学术界对于贝伐珠单抗这类抗血管生成治疗药物有了新的认识,但对药物疗效与安全性的探索也更离不开各类真实世界研究,使得药物使用在实践中更有发言权。

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另外值得一提的是,2015年11月FDA批准了一种新的一线治疗联合方案,即在顺铂/吉西他滨的基础之上,加入Necitumumab。Necitumumab是一个对非鳞癌患者无效的靶向表皮生长因子受体的单克隆抗体。该药的临床研究入组的是IV期肺鳞癌患者,不要求检测EGFR是否阳性,最终结果是总生存期提高了1.6个月,可见效果依然比较有限。与Necitumumab相似,另一个EGFR抑制剂西妥昔单抗(Cetuximab)在一项临床研究中也表现出了延长鳞癌患者总生存期的作用,不过其作用只体现在EGFR阳性亚组的患者中,该药物的疗效还需要更多的研究来确认。

贝伐珠单抗已展示了其在晚期非鳞状细胞肺癌中的疗效,在新辅助化疗中也有探究。2015年ASCO报道了一项新辅助贝伐珠单抗加培美曲塞和卡铂用于不可切除的III期肺腺癌患者的II期研究结果,结果表明贝伐珠单抗+新辅助化疗可有效提高不可切除III肺腺癌的切除率且安全性良好。同时,对于有EGFR敏感突变的患者,贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能是一种有潜力的治疗策略,尚需要大样本随机的III期临床研究加以证实。

循证研究为贝伐珠单抗进入中国临床实践开辟道路

声明:

一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗

阿帕替尼是一类口服的高效VEGFR-2抑制剂,该药主要通过抑制VEGFR-2发挥抗血管生成作用以治疗恶性肿瘤。阿帕替尼在很低浓度时即能有效抑制VEGFR-2,较高浓度还可以抑制PDGFR、c-KIT及c-SRC等激酶。阿帕替尼对VEGFR-2的抑制作用是PTK787的13.7倍,同时还能抑制VEGFR-2介导的下游信息转导。阿帕替尼还能抑制KDR-NIH3T3高表达细胞株生长,抑制VEGF诱导的HUVEC细胞增殖、迁移及管腔形成,抑制动脉环上的微血管萌发。

王洁教授

  1. 色瑞替尼,(Zykadia)

吉西他滨(Gemcitabine)又名双氟脱氧胞苷,是一种氟化的胞苷类似物,因此属于抗代谢物(antimetabolites)。吉西他滨的二磷酸形式抑制核糖核苷酸还原酶,也就抑制了核苷酸的合成,从而干扰癌细胞的DNA合成与复制。

但另一方面,血管抑制可能导致乏氧,促使一部分肿瘤细胞优势增殖,因此血管内皮抑素需与传统化疗药物联合使用。而且,以传统的化疗疗效的评价方法来评价血管内皮抑素并不合适,其并不以缩小肿瘤大小为目标,TTP、中位生存期才是它较为重要的评价指标。

真实世界研究让抗血管生成药物应用更有“底气”

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雷莫芦单抗是一种新型人源化的IgG1单克隆抗体,可通过靶向作用于血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)发挥其生物学效应。体外实验已经证明雷莫芦单抗可有效对抗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。I期和II期临床试验已经提供了雷莫芦单抗治疗多种肿瘤的有效性和安全性数据。尽管雷莫芦单抗二线治疗NSCLC使总生存期仅仅提高了1.4个月,但最终雷莫芦单抗仍获得了FDA批准治疗NSCLC新适应证,成为第一个在鳞癌NSCLC患者中使用的抗血管生成药物。2014年一项针对一线使用铂类药物化疗后出现进展的IV期非小细胞肺癌患者开展的、多西他赛联合雷莫芦单抗对比多西他赛联合安慰剂的III期随机双盲对照试验研究,奠定了雷莫芦单抗二线治疗非小细胞肺癌的重要地位。

当然,这样的治疗推荐也是基于多项循证研究结果带来的充分证据,临床实践中对于厄洛替尼与贝伐珠单抗这些药物被长期、熟练地应用而积累下来的实战经验。

对于携带EML4-ALK基因融合突变、ALK/IGF-1R/ROS1基因表达异常的肺癌患者,可以考虑色瑞替尼。(Zykadia)

肺癌的一线治疗向来遵循一条简单粗暴的原则:有突变的患者吃靶向药,没有突变的患者选择标准化疗。然而在鳞癌治疗上,针对EGFR、ALK突变的酪氨酸激酶抑制剂药效极其差强人意,因此一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗。

体外实验发现血管内皮抑素对毛细血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用,而对非血管内皮细胞系的细胞、平滑肌细胞等无抑制作用。体内实验证明血管内皮抑素对动物移植瘤有明显的抑制作用。血管内皮抑素通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤细胞的营养供给,从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。动物实验证明血管内皮抑素可以使肿瘤血管趋向“正常化”,改善肿瘤的血供和缺氧,从而使血液中的化疗药物与肿瘤细胞充分接触,达到较好的治疗效果。

循证研究+真实世界研究+适应证更新,全方位开启贝伐珠单抗在我国应用的新阶段

吉非替尼,也叫易瑞沙,已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC,2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物。这是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。

以往的临床研究证明,顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇,这四种标准方案治疗鳞癌的疗效基本没有差别。2008年发表在JCO上的一项研究表明,在非鳞癌中更适合使用顺铂/培美曲塞,而鳞癌则适合顺铂/吉西他滨。2012年,在卡铂/白蛋白紫杉醇 vs 标准的卡铂/紫杉醇的化疗方案研究中,尽管鳞癌对白蛋白紫杉醇有较高的响应率(41% vs 24%),不过这个响应率并没有进一步转化为生存率的差别。综上可见,近十余年来,在晚期鳞癌的细胞毒类药物治疗上,基本没有特别大的突破。

VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险,凝血功能异常患者应慎用本品。已知有QT间期延长病史者、服用抗心律失常药物者或有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱者慎用,用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品。建议育龄女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少8周内应采用必要的避孕措施,治疗期间停止哺乳。不推荐18岁以下患者服用本品。阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型、非鳞非小细胞肺癌的III期临床试验正在进行之中。

同时近几年,我国学者开展了多项贝伐珠单抗用于晚期NSCLC患者中的临床研究,并在国际权威肿瘤领域大会或期刊杂志予以公布和发表。其中包括比较贝伐珠单抗+化疗与单纯化疗作为一、二线及维持治疗的研究;比较贝伐珠单抗一线或后线治疗晚期NSCLC患者的临床预后等多方面的临床研究。通过这些真实世界研究,从不同层面证实了贝伐珠单抗+化疗药物能够为患者带来的治疗疗效;在治疗时机方面也显示出一线治疗较后线治疗获得更好的疗效;同时贝伐珠单抗治疗的安全性可以耐受,未观察到严重的不良反应事件。

由于肿瘤组织的增大都会经历angiogenesis的过程,即在肿瘤组织周边形成新生血管来给肿瘤细胞运输营养。因此抑制这一过程可以抑制大多肿瘤的增殖。参见下图:

二线治疗的另外一个可选方案是多西他赛联合雷莫芦单抗

新适应证再获批,为贝伐珠单抗使用带来新思路

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简单来说,某些癌细胞的增殖需要表皮生长因子的参与刺激,Necitumumab与西妥昔单抗的作用原理都是与表皮生长因子受体的配体结合域结合,阻止表皮生长因子受体的激活,从而抑制癌细胞的生长与增殖。

通过肿瘤作用机制研究发现,VEGF 通过与其受体相互作用调节血管生成,促进肿瘤的发生、发展及转移;同时,EGFR与VEGF通路的交互作用(cross-talk)也扮演着重要的作用。当EGFR突变阳性患者一旦出现耐药细胞时,这些耐药的细胞就会呈现出更高的VEGF表达,而贝伐珠单抗刚好能够发挥抑制VEGF表达作用,从而增加抗肿瘤治疗疗效。

顺铂和吉西他滨是两种典型的细胞毒类药物(cytotoxic agents),也就是通常所说的狭义的“化疗药物”。顺铂(Cisplatin)是第一个用于癌症治疗的铂类化合物,是属于直接破坏DNA结构的药物。顺铂的顺式构象使得DNA链上邻近的鸟嘌呤残基形成交叉联结,从而干扰癌细胞的DNA复制。

梳理无驱动基因突变晚期NSCLC的推荐及相关循证研究

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肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,按组织病理学可以分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。非小细胞肺癌主要又分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。由于目前针对鳞癌的靶向药物非常缺乏,药物能够提高的总生存期也很有限,鳞癌大概是几种肺癌类型中最难啃的一块骨头。本文就要介绍一下,目前为止,针对鳞癌在临床试验中呈现出阳性结果的通用药物治疗方案;并对这些药物的作用机理作以简要阐释。

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